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[交流] 工程菌在疾病治疗领域的发展

工程菌在疾病治疗领域的发展

细菌从很多方面影响着人体健康。首先是细菌可以和人体共存，例如在体表和肠道的菌群，数量巨大，种类繁多，而且有些还参与着人体的正常代谢活动，有些有益于人体，有些则会引起感染和炎症。那些有益的菌群被称为益生菌，很多的乳酸菌就属于益生菌。尽管，在人们的印象中，细菌在很多情况下被认为是引起感染的危险物，然而大多数寄居人体的细菌都是无害的，甚至其中一些可以被人工改造成“智慧的”工程菌，成为治疗不同类型疾病的小能手。随着现代DNA操作技术的进步，人类可以通过改造细菌DNA，从而控制这些细菌来影响人体健康。很多细菌已经被改造来合成人类需要的分子，例如激素，干扰素以及抗体等。因此，细菌还可以被改造成为治疗疾病的良药。

炎症治疗
在炎性肠病的患者中，肠道细胞在模式识别受体和促炎症基因表达会有所改变。这些基因会引发肠道细胞非正常的免疫激活，进而导致慢性肠炎和氧化应激压力增加。许多通过工程改造的细菌（大多数是乳酸菌LAB），通过转基因技术转入了抗炎症细胞因子已经抗氧化酶等基因，能够在肠道中合成这些细胞因子和酶，从而能够减少肠道炎症和氧化应激压力的症状。现在至少有三种工程改造菌通过了临床测试。其中一种Lactococcus lactis（乳酸菌），经过转基因改造能够合成hTFF1（一种短肽）来治疗上皮损伤，这个工程菌可用于化疗和放射性疗法的癌症患者，他们的口腔中会存在黏膜炎，并且通过了一期临床。

自身免疫性疾病
在自身免疫病领域也有了很多利用改造工程菌作为治疗方法的尝试。通过改造的乳酸菌可以使其分泌一种特殊的多肽性抗原。这种类型的工程菌可以通过口服的方式进入体内，可以增强对食物来源的过敏源的耐受性，或者可以增强对醇溶蛋白抗原（脂泻病相关）的耐受性。有趣的是，这种工程菌还能够被用来治疗1型糖尿病。这种类型的糖尿病是一种自身免疫病，因为自身免疫系统将胰腺β细胞识别为抗原病杀死了这些细胞，进而引起胰岛素分泌不足。有些通过增加一种胰岛素前体基因和免疫抑制因子基因的工程菌，能够让患糖尿病的小鼠摆脱糖尿病。

癌症的工程菌治疗尝试
最早尝试使用细菌治疗癌症的案例还是在19世纪末期。有很多研究都发现了，一些厌氧菌（如沙门氏菌、大肠杆菌等）能够在肿瘤中长期存活，可能因为在肿瘤中，没有巨噬细胞等免疫细胞来清除这些细菌，同时这些细菌的复制在肿瘤微环境中并没有减弱。因此细菌可能是一种针对肿瘤的很好载体。在过去的十几年中，特殊处理过的芽孢杆菌卡介苗被用来治疗非肌层浸润性膀胱癌，并且已经成为了标准化的治疗方法。这些细菌可以促进人体自身的免疫系统来杀死癌细胞，其中的具体机制还不清晰。

同时，细菌还可以克服癌症治疗中的很多问题，例如很差的特异性、很低的穿透力，通过改造可以很好地适应肿瘤的微环境。目前，这些工程菌在肿瘤中杀死癌细胞的能力还很弱，很多不同的改造方法和策略都在进行尝试以期达到良好的效果。一些尝试包括，工程菌直接分泌毒素分子或者抗癌药物前体等，还可以通过表达特定的小RNA来沉默掉癌细胞必须的基因。这些尝试的一些通过了临床测试并成为了标准治疗方法，而其他尝试则还停留在临床甚至是动物实验阶段。

代谢紊乱疾病的工程菌治疗
肠道中存在着大量的菌群，这些菌群对人体的健康（营养吸收、代谢等）有着重大影响。有些时候非正常的肠道菌群会引起代谢紊乱。使用适当的工程菌可以减轻这些症状。以肥胖为例，实验已经证明转移肥胖人群的肠道菌群到小鼠会引起小鼠的肥胖。针对肥胖，近期，一种工程改造的大肠杆菌Nissle1917菌株可以表达拟南芥源的NAPE（一种脂类前体分子）。这种分子会在人体小肠表达，会引起减少进食和减少肥胖。通过饮用水进入小鼠体内的这种工程菌，可以让小鼠体重变轻，而没有其他的明显影响。这些工程菌的尝试也没有临床实验，还仅仅停留在实验室和动物模型上。

工程菌可抵抗病毒感染以及细菌性感染
这个领域至今已经有了大量的尝试。策略可以是，分泌毒素，干扰病毒等与宿主细胞的吸附、结合，释放中和病毒的抗体（或者抗细菌因子）。例如，一种链球菌的突变体菌株不能合成乳酸，但是可以分泌一种细菌素，能够杀死几乎所有其他类型的链球菌。将这细菌素基因转入乳酸菌和大肠杆菌，能够在体外杀死具有抗性的链球菌。再例如，詹氏乳杆菌（一种女性阴道的常规菌群）经过改造可以分泌抗HIV的cyanovirin-N蛋白。这种工程菌在恒河猴的试验中，被证明可以减少63%的HIV感染。
还有一种趋势是，将工程菌融入某些昆虫携带的菌群中，这些昆虫携带着某些病原菌，通过这种方式可以减少这些病原菌的感染。

工程菌在干细胞重编程和基因组编辑的作用
现有的很多方法都可以有效地完成细胞的基因组编辑。例如比较成熟的TALENs，还有最近非常热门的 CRISPR/Cas9系统，这些方法还能够减少在基因组非特异性DNA编辑。然而，从干细胞的重编程存在着很大风险，即便是这两种成熟的方法也存在着一些问题。现有研究发现干细胞重编程只需要重编程因子的短暂介导就可以完成，因此如何短暂表达一些重编程因子可以比直接的基因改造更安全。通过工程菌可以达到短暂基因编辑的效果。

一种来自细菌的蛋白质分泌系统（T3SS）可以将蛋白质转如被感染细胞的细胞质。利用这个系统，工程菌可以携带多肽的疫苗或者蛋白质进入宿主细胞。这种工程菌还可以携带转录因子进入细胞，这些因子能够编辑宿主细胞的基因组，进而导致细胞的重新分化。一种绿脓杆菌的弱化株携带着T3SS系统能够携带CRE重组酶进入小鼠的胚胎干细胞，引起细胞的重编程。而且这种工程菌还能携带TALENs系统进人的细胞进而完成基因编辑。现有的研究也仅仅是停留在实验室和动物模型阶段嘉美生物(www.jiamay.com)
。

合成生物学赋予工程菌更好的治疗效果
合成生物学旨在改造细菌，设计模块化的表达系统来合成人们需要的物质或者分子。越来越多的科学家开始关注合成生物学，使得这个领域的发展会更加迅速。模块化的设计思路，加上流程化标准化的实验方法，使得改造细菌合成我们需要的物质变得相对容易很多。合成生物学的发展会让细菌听命于我们，合成我们所需的物质，甚至能够操控合成分子的量和时间。这种精准的操控，使得工程菌作为标准治疗方法的道路会越来越近。

理想化的工程菌治疗法要能够对抗生素敏感、细菌携带的DNA不会自由转移。对抗生素敏感就可以通过抗生素终止工程菌治疗。嘉美生物(www.jiamay.com)
工程菌携带的DNA不可自由转移是为了避免这些DNA向其他类型的细菌转移，进而导致周围环境的微生物也会携带人工DNA，这会带来不可预料的影响。随着合成生物学的深入，这些问题都需要得到很好的探讨和解决。

总结
人工改造工程菌作为一种有效的分子投递系统，可以很好的将我们需要的药物分子或者蛋白质投递到需要的地方。这就赋予了这种工程菌更多的发展空间。针对不同疾病，我们可以发展不同的工程菌治疗方案，例如合成免疫调控蛋白，趋化性感应系统，以及蛋白质投递系统等等。

早期人类作为自然的捕猎者，他们采摘果实，捕猎动物，驯化动物，栽培作物。现代人类同样也是自然的捕猎者，他们可以利用万千世界形形色色的生物。现代科技赋予了现代人了解微生物的能力，通过了解环境中的细菌，驯化它们，改造它们，使它们成为安全的疾病治疗方法和人体健康的监控器。现有的研究已经证明了这些小小的工程菌，有着很好的效果，而且未来的工程菌，在疾病治疗领域还会有无限可能。

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