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神经痛综述
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国际疼痛研究联合会的神经痛定义是：“由神经系统起始的或因其原发损害或功能障碍而导致的”疼痛。依据损害部位或功能障碍部位的不同，神经痛可以分类为周围性和中枢性两类。 神经痛有急性和慢性之分，慢性神经痛指持续时间超过正常的治愈时间或持续3个月以上的疼痛。绝大多数神经痛患者是慢性疼痛。 周围性神经痛因其较中枢性神经痛更多见和研究较多而受到重视。与急性疼痛相比较，慢性神经痛，因为其持续时间长，经常致残，是临床学家面临的更大的挑战。 表1 神经痛综合征 周围性神经痛综合征 化疗导致的神经病 复合区域性疼痛综合征 HIV感觉神经病 继发于肿瘤浸润的神经病 痛性糖尿病神经病 幻肢痛 疱疹后疼痛 乳腺切除术后疼痛 三叉神经痛 中枢性神经痛综合征 中枢性卒中后疼痛综合征 多发性硬化疼痛 帕金森病疼痛 脊髓损伤疼痛 综合征 表1例举了常见的神经痛综合征，区分了周围性和中枢性神经痛综合征，包括非癌性神经痛和癌性神经痛。导致神经痛的各类型神经损害的病因多种多样，包括有感染，外伤，代谢异常，化疗，外科手术，放射，神经毒性，神经压迫，炎症和肿瘤浸润。表1例举了周围性和中枢性神经痛综合症的不同，但两类疼痛的机制中都可能有持续性疼痛的因素。 虽然有非常多的神经痛综合征，但绝大多数关于神经痛机制和治疗的研究要么是研究疱疹后疼痛（PHN），要么是有关糖尿病神经痛（PDN）的，所以一般认为来自这两类周围性神经痛综合征研究的知识在理解其他神经痛综合征的机制和治疗方面是重要的推断依据。然而，不同神经痛综合征究竟分享这一病理生理机制到何种程度以及对药物和非药物治疗的反应有多少可比性目前还不得而知。 几年前，Benett发表了表1所例举的众多神经痛综合征患病率的估算值，结论是如果包括下背部疼痛在内，那么美国大约有3，800，000患者。准确估计神经痛的患病是不可能的，不过，慢性神经痛可能比一般估计的要常见的多。据Schmader综述PHN和PDN病因时提及的数据，在美国可能有超过3，000，000的PDN患者。另外，基于英联邦的一项调查结果，Bowsher最近计算出在美国可能有1，000，000的PHN患者。 症状和体征 下面要讨论的是，在识别神经痛的病理生理机制方面，症状和体征所起的作用正日益受到重视。在考虑神经痛的症状和体征时，区别刺激诱导性疼痛和不需要刺激诱导的疼痛即自发性疼痛很重要。自发性疼痛表现为无需任何刺激而持续存在或呈间歇性的疼痛。绝大多数患者会描述有一种以上类型的自发性疼痛，也就是说，其疼痛有几种不同性质（如灼烧样、跳动阳、阵击样）。自发性持续性疼痛指日夜持续或几乎日夜持续存在的疼痛，即使患者常诉有疼痛程度的改变。自发性间歇性疼痛则呈发作性，并在发作时持续时间较短。这一类型的神经痛常为突发性，患者常描述为阵击样、针刺样或过电样性质。 第二种类型的神经痛是刺激诱导性疼痛（也称为刺激依赖性的疼痛），如表2所示，不同类型的刺激性疼痛有感觉到错(allodynia)，指正常的非痛性刺激导致的疼痛；痛觉过敏(hyperalgesia)，指正常痛性刺激导致的疼痛的增强。目前评价刺激性疼痛采用的刺激方法,包括有热觉的、振动觉的、动态的和静态的（针刺或钝性的）刺激法。动态的感觉到错在轻度移动躯体或棉签擦过皮肤时消失，静态的感觉到错在用手指轻轻按压时或用von Frey纤丝轻轻刺激时消失，热性感觉到错可以用加热或冷却的音叉或简单的用冰块就可以评价。 表2 疼痛术语，据国际疼痛研究联合会的定义 疼痛术语 定义 感觉到错Allodynia 对正常情况下不能诱发疼痛的刺激产生的疼痛反应 痛觉缺失Analgesia 对正常情况下导致疼痛的刺激无反应 痛觉过敏Hyperalgesia 感觉过敏Hyperesthesia 对正常情况下导致疼痛的刺激产生的疼痛反应的增强 对刺激的敏感性增加，除外特殊感觉 痛觉过度Hyperpathia 一种以对刺激特别是重复刺激有异常疼痛反应为特征的综合征，伴有阈值的增加 痛觉迟钝Hypoalgesia 对正常情况下可导致疼痛的刺激产生的疼痛反应的下降 感觉迟钝Hypoesthesia 对刺激的敏感性下降，除外特殊感觉 摘自Merskey和Bogduk. 目前一致认为神经痛患者所呈现的多种类型的刺激诱发性疼痛为了解疼痛的病理生理提供了极为重要的信息。来自疼痛神经生理学的研究数据已日益清晰的表明不同的机制参与了不同类型刺激的痛性和非痛性反应。在Aβ纤维机械型感受器和Aδ、C纤维伤害性感受器之间有重要的区别，前者由非痛性机械性刺激正常激活，后者由痛性刺激正常激活。 除了自发性和刺激诱导性疼痛，神经痛患者常主诉有异常感觉，包括dysethesias（不愉快的异常感觉）和paresthesias（异常感觉，并非不愉快），两种异常感觉包括有痒感、麻木、麻刺感和针尖感。 提高评估神经痛性质准确性的兴趣近年增加很快，不仅是因为症状体征可以为识别潜在的机制提供方法，还因为评价治疗反应的需要，这比评价疼痛的强度更为敏感。虽然神经痛有不同特征的症状和体征，但很少有研究系统的比较了神经痛和非神经痛综合征患者疼痛的性质。大多数评价自发性疼痛的方法是采用McGill疼痛问卷（MPQ），它包括了感觉、情感和疼痛的评价性描述。最早的一项MPQ研究是区别不同类型的疼痛，包括了两种神经痛综合征：PHN和患肢痛。后来用MPQ进行了更多研究，证实它可区分三叉神经痛和非典型面痛，痛性糖尿病神经病和非神经病性下肢或足痛，各种类型的周围性神经痛和慢性良性疼痛，复合性脊髓损伤后慢性痛和局灶性损伤性疼痛。 Boureau等进行的研究结果表明，，神经痛患者选择的频率最高的感觉形容词有6个，这6个形容词分别是：电击样、烧灼样、发冷感、针扎样、麻刺感和发痒感。其中，电击样、烧灼样和麻刺感最为常见（分别为53％、54％、48％）。这为临床观察提供了重要的信息，这些形容词在识别神经痛时十分有价值。但是常被作为经典的神经痛特征的其他几个形容词――包括刺痛和阵击样――并不能区分神经痛和非神经痛。一个非常令人感兴趣 的发现是所有MPQ 情感方面的形容词，神经痛患者很少选择，而在某些病例，这种差别就很明显，如恐惧感有48％的非神经痛患者选择，而神经痛患者选择的只有3％。 除了证实其在区别不同疼痛综合征的能力外，MPQ还被用于评价特定神经痛患者在超过正常时间后疼痛性质的特征性变化。例如，比较带状疱疹急性神经痛与带状疱疹后慢性神经痛的性质,发现尖锐的刺样疼痛更常见于急性带状疱疹患者，而烧灼感在PHN患者更为常见。可惜的是，这些结果是基于不同组患者的横断面研究，并不是同一个个体的前瞻性研究。 其他数据提示在PHN中跳动样和烧灼样疼痛应分开检查。在急性感染时接受了抗病毒药物阿昔洛韦治疗的PHN患者比未接受阿昔洛韦治疗的PHN患者主诉烧灼样疼痛的要少得多；但是两组中跳动样疼痛并没有差异。考虑到Boureau等进行的研究所发现的烧灼样形容词和神经痛之间的强烈相关性，则这些数据的一种可能解释是可以用阿昔洛韦治疗急性期带状疱疹，以阻止一种慢性神经痛机制的形成。 由于MPQ检查一些病人要花费相对较长的时间，Melzack制定了简明McGill疼痛问卷（SF－MPQ），这一方法已用于3个最大的有安慰剂对照的神经痛临床试验。通过对PHN和PDN患者的研究，他们发现加巴喷丁治疗与SF-MPQ改善有相关性。 但是MPQ和SF-MPQ并不是专为神经痛评估制定的。对此，Galer和Jenser最近制定了神经痛评分（NPS），它以问卷形式为评价不同性质的神经痛而制定。最初的NPS研究证实，这一方法能将PHN患者从三种其他类型的神经痛患者中区分出来，它们是复合性区域性疼痛综合征，糖尿病神经病和周围神经损伤。NPS还成功地用于评价一组中枢性和周围性神经痛患者对治疗的反应。在一份最近的研究中，NPS用于检查CMT患者出现疼痛的患病情况，并比较CMT和几种周围性神经痛综合征之间疼痛性质的不同。结果证实CMT、PHN、复杂区域性疼痛综合征、糖尿病神经病和周围神经损伤的疼痛性质，总的来说是可以比较的，这一结果进一步肯定了NPS用于评价神经痛的价值。 MPQ、SF-MPQ和NPS正广泛地用于各种评价神经痛新治疗方法的临床试验。可以预见的是，如果它们比以前的疼痛敏感度评价法敏感性更高，那么用MPQ和NPS评价不同的疼痛性质，其反映神经痛的基本机制到底能到何种程度，这一点尚需进一步检验，这也是将来研究的另一重要目标。 虽然神经痛患者的症状和体征的评价最常用的方法是依靠病史、体格检查和自我问卷的形式，但问卷感觉测试（QST）在神经痛研究中正担任起更为重要的角色。QST的目标是量化产生特定感觉的刺激水平，例如，究竟哪一种温度可以产生热性疼痛。计算机控制设备常用于提供准确的刺激强度和持续时间的量化，但其他量化刺激参数的方法也正被采用（Von Frey纤丝等）。 用QST评估感觉阈值是一种评价周围神经纤维功能及其中枢性联系的新方法。因为不同的纤维涉及感知不同的刺激类型，所以评价对不同刺激的反应就可以从众多纤维中找出功能特异的纤维。除了在神经痛研究中起重要作用外，QST还可为神经痛体征的量化提供方法－如在主诉有热性感觉到错的区域进行热度测验－可以研究神经痛患者的自然病程和治疗反应。 神经痛机制 直到最近，在临床条件下进行神经痛症状和体征评估的主要目的之一仍然是为了获得关于疾病诊断的信息或了解产生疼痛的原因。在过去的几年中，在基础科学和临床研究领域，神经痛评估方法已开始从依据疾病分类向依据疼痛机制分类的方向转变。依据疼痛机制进行分类的主要目的是确定疼痛的特定病理生理机制，然后针对这些特定机制进行靶治疗。 慢性疼痛－如PHN或PDN－很可能有多种根本不同的机制参与。例如，不同类型的神经损害可以是因为水痘病毒，也可以是因为糖尿病的缺血性改变，这是PHN和PDN疼痛不同病理生理机制的基础。有几种可能性，其中之一是患有同一疾病的患者可能常有不同的疼痛机制，它可以经不同的症状和体征模式反映出来。因此，一种神经痛综合征可能有多组遗传基因型，其机制和症状有所不同，作为结果，其治疗反应和预后亦不同。 这种遗传基因特征可定义为有不同的亚型或者说有多种机制共存，它们其产生疼痛的程度在患者之间是不同的。因此，就疼痛机制本身而言，患有不同疾病的患者比患有同一疾病的患者可能更为相似。例如，一个PHN患者可能和PDN患者有相同的疼痛机制（如中枢性感觉敏锐），但可能因不同的疼痛机制而有别另一个PHN患者（如中枢性重构）。 虽然有一个重要的研究团队支持基于机制分类方法可行，但目前确定产生神经痛症状和体征的具体机制是不可能的。而且，很少有针对神经痛患者特定疼痛机制进行靶治疗对照研究。临床研究工作者近来研究究竟哪一种疼痛机制能从症状、体征、QST和药物反应模式中识别出来。看来在不久的将来确定其机制和进行靶治疗会有重要的进展。但目前一致认为周围和中枢都参与了许多慢性神经痛综合征的产生，这些不同机制可以解释患者症状体征在性质的不同。基本机制分类方法的神经痛最佳例子是由Rowbotham和Fields提出的，他们认为PHN至少有3种不同机制。，这些机制可从3种不同亚型的患者反映出来。 Rowbotham和Field确定的第一组病人，有显著的感觉到错和轻度的感觉缺失。在这些患者好象因为急性带状疱疹的剧烈疼痛造成了中枢敏感性增高，然后由于原始传入性伤害性感受器的异常激活而持续存在。这些患者对局部麻醉有反应，麻醉可能削弱了伤害性感受器的异常活动。第二组病人有自发性疼痛，但很少或根本没有感觉到错，在疼痛最明显的区域感觉明显缺失。这类患者的原始传入性伤害性感受器好象对疼痛的产生很少有作用，这提示自发性疼痛的机制不同，或许是因为去传入导致的中枢性过度活动。 第三组病人则既有感觉缺失，又有感觉到错，其症状体征模式的可能解释是－－去传入伴有中枢性重构：大髓鞘纤维芽突入substania gelatinosa，后者与以前仅受伤害性感受器支配的神经元产生了连接。这提示在PHN神经痛病理生理机制中中枢性敏感和其他机制一起起到了重要作用，同样，在其他周围性神经痛综合征中有多种机制参与也是非常可能的。 未来的方向 有多种因素表明未来神经痛发病会增加。其一是人口老龄化，年龄越大，神经痛综合征就更为常见，如PHN，PDN和中枢性卒中后疼痛。其二是因为那些经常有神经痛的癌症患者、HIV感染者、糖尿病患者存活的时间更长了。最后，药物和外科干预治疗癌症和其他疾病有可能导致神经痛，更为频繁的进行这些治疗不仅是因为患者寿命延长，也是因为出现了新的治疗方法。 虽然神经痛发病大量增加会成为一个主要的公共保健问题，但这一增加可能因近来其他情况的出现而被抵消。Watson最近注意到“有一半PHN患者不完全或完全地对最佳治疗无反应”，并且“正因为这一原因和存在防止治这一疾病的可能，我们应采取更早、更积极的治疗”。当前的治疗方法是有局限的，这一点PHN患者和其他神经痛综合征是一样的，由于不能减少众多患者的痛苦，对防治神经痛的关注已经增加。 努力防治神经痛的例子，包括进行临床试验，如是否用水痘疫苗免疫老年人以防治带状疱疹病毒，是否用治疗PHN已证实有效的药物如抗惊厥药、三环类抗抑郁药和镇静止痛药，尽可能早的进行治疗，就可能防治PHN。另外，已经证实改善糖尿病患者的血糖控制就能延迟糖尿病神经病的发生和进展，因此阻止众多病人发展为PDN是可能的。最后，采取尽可能早的给予止痛药物的更有效策略有可能阻止产生患肢痛、胸痛及其他术后神经痛。 慢性神经痛和所有其它慢性疼痛综合征一样，都会产生心理压力、生理残疾，降低生命质量，增加卫生保健和社会成本。而且慢性神经痛的个人费用和社会费用多样化使评价临床效益和成本－效益比更为困难。总之，在有可能准确估计神经痛患者个人和社会矛盾之前，应收集更多的关于病因、自然病程、临床反应和成本－效益信息。 结论 正如有文章所描述的：“慢性神经痛患者有一种以上的疼痛类型，这是规律，而不是例外。例如，一位中高位胸段疱疹后疼痛男性患者，可能因疼痛不止而整夜不眠；由于感觉到错和痛觉过敏不能穿任何衣服，造成其缺乏主动性并难以融入社会；肩部的继发性肌束痛使上臂的活动受限；疼痛短短几周后，患者现在已处于失眠、抑郁、焦虑、非常易激惹的状态。” 本文是为了让大家注意到，慢性疼痛对生活质量有很大的不良影响，因此治疗慢性疼痛的多学科模式有巨大的价值。虽然多学科模式－包括物理治疗、心理干预及各种药物治疗－已经在慢性疼痛治疗上取得很好的效果，但尚无任何研究报告证实其对神经痛患者有特异性。不过和在慢性疼痛综合征一样，没有理由怀疑多学科模式能在神经痛治疗中产生显著的益处。 |
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