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分子成像牛人Roger Tsien 天才是怎样炼成的
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给大家介绍个牛人，Roger Tsien 这个名字每个做细胞荧光成像的都应该知道这个牛人． http://www.hhmi.org/research/investigators/tsien_bio.html 以下就转载一段介绍他的帖子 也谈大牛系列之，Roger Tsien 发信人: transmitter (what is the next hot field?), 信区: Biology 标 题: 也谈大牛系列之，Roger Tsien 发信站: BBS 未名空间站 (Sun Jun 22 04:18:57 2008) 转载请注明出处 （Transmitter） 也谈大牛系列之，Roger Tsien ---------- 天才是怎样炼成的 http://www.bioin.net/?action-viewthread-tid-10984 |
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回到Cambridge，UK后，Roger潜心开始合成organic dye for calcium。因为这时， free calcium ion已经隆重的登上了历史舞台，成为了重要的second messenger。按照 Roger的话来说 “It is scarcely necessary any longer to stress the importance of intracellular free Ca2+ as a second messenger for external stimuli and as a regulatory ion." (注1)。确实，此刻的calcium已经被认为是key molecule for secretion，fertilization。同时，他兄长（Richard, at Yale)的工作也implicate 钙离子的在骨骼肌和心肌收缩的essential function。这样，calcium的signaling 就 有了非常重要physiological和clinical的value。于是Roger 在此时timely的指出“A major technical challenge has been to devise satisfactory means for nondestructively measuring intracellular free Ca2+ with good time resolution” (注1) 。应该注 意的是，Roger并没有mention anything related to spatial resolution，为什么？ 大家猜猜。 对于新的calcium indicator，Roger首先就开始考虑Ca离子和Mg离子的选择性的问题--- --他选用了EGTA，一个著名的Ca离子的buffer作为start point。 因为EGTA螯合剂的孔 径不适合Mg离子的binding，所以这就potential降低了背景Mg离子的干扰。但是EGTA binding Ca离子的速度太慢，而且pka也不合适 （pka 决定了proton （H+） binding 的pH值。在生理情况下～pH 7.3，proton 喜欢binding EGTA-----从而会干扰了钙离子 的binding），Roger rationally 的先合成了BAPTA，一个现在也广为使用的high speed Calcium Buffer，然后又在此基础上合成了improved的quinolines。 (注1) 就这样，Roger将以1980 年(注1)的的文章 （唯一作者）结束了在英国的求学。这篇文 章里的calcium dye并不完美，比如吸收和发射光谱太靠近UV range （potential bad for cells and problems with autofluroscence），而且signal to noise ratio 也 不太近人意。这篇文章的引用率也没有他下一篇的JBC高，但是Roger在文章里 demostrate了rationale合成indicator的concept （比如indicator的calcium binding affinity 可以readily tuned)，而且他也correctly指出了现有存在的问题及可能解 决的方法。这样的文章可能是science发展的typical的流程-----有时你可能do everything right，但是你并不能立马得到完美的结果--------你可能所需的是keep trying and trying，over and over again-----------机会是喜欢有准备的头脑的。 那么机会喜欢Roger的头脑吗？ “Berkeley， I am coming！” |
7楼2008-07-11 01:21:21
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（ 说明，此篇文章完全是狗尾续貂大牛lanceandfei的系列介绍，格式上大家 一看便知。文中故事和时间很多属口头相传，不准之处请见谅。） 说此人 （Roger Tsien)，偶可是彻夜难眠-----大大大牛呀。从名字上看就知道这是个亚裔。估计大家可能都知道此人，提起 Calcium indicator, GFP re-engineering，更是无人不知。如果还不知道就得去HHMI的网上，或他自己的实验室的网上去敬仰一把吧！ Roger Tsien 在美国出生，是中国科学家钱学森的嫡系侄儿 （遗传学不得不让人相信， 聪明是有genetics的基础）。我可不是要说他的族谱（虽然这里也有很多有趣的故事）， 而是说他的生物学贡献，尤其是在神经生物学和细胞生物学的贡献。牛人就是牛人啊，此人是我心目中真正的不世出的大师。 从小 Roger 身体不太好，只好待在地下室艳慕兄弟们在外栽花逗草，这也让他养 成了对光和颜色的偏爱。他将来的研究方向可能与幼时的经历有关。他在Havard上大学 之前就得了西屋奖 （1968 年，卖个关子，大家猜猜时什么？和image也有关系，very impressive）。大学里他选择了有机化学--按照他的话说--因为父亲的关系，家里的人都喜欢enigeer相关的专业上。但是好的专业，如electrical engineering 已被兄长选取，为了不under their shadow， 他选了有机化学--这注定了他对分子的engineering的工作--one of the best and most ingenious works. |
2楼2008-07-11 01:17:39
２
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在Havard学业结束之后，出于对科学的热爱Roger选择继续深造。应该注意的是， 此时的Roger已经有研究神经生物学的想法---但是到哪儿深造呢？Roger不想去MIT，其 中的一个原因是到那儿会和自己的兄长“撞衫”。Roger一直都有和兄辈相竞争的好强 之心--他争取了一个私人基金会的奖学金资助他去Cambridge,UK深造。他的兄长 Richard在Oxford取得博士，至少这样俩人是并驾齐驱的 （仅个人想法,无需深究）。 到英国学什么？虽然roger想向neuroscience发展，但命运不是由他完全掌握。 私人基金会通过剑桥帮他联系了导师--这有点像国内以前的研究生入学---导师是指定 的，没有rotation制度。 按照Roger自己的说法，那时候没有internet，到英国前他几 乎都不知道导师的确切研究方向。到了英国他终于见到了导师，这里也有些故事。 Anyway，长话短说，他的PhD导师是Richard Keynes，一位著名的muscle电生理学家。 Richard Keynes 是Nobel 奖得主Alan Lloyd Hodgkin的得意门生，对膜电位和膜通道 有极深的造诣。虽然Roger有点不太喜欢研究muscle （可能因为肌肉没有神经元那么神 奇？），但事实上膜电位和膜通道的原理对控制muscle和neuron是一致的。更好的是导 师Richard Keynes是一个传统的gentleman，他几乎让roger做他自己想做的事。就在当 graduate student的时候，roger有了image brain和image动作电位的想法--正是这 种想法bring most of the current neuroscientists into the imaging era. |
3楼2008-07-11 01:18:13
３
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（“与‘金庸’容易混淆的武侠小说作家有谁?答：金庸新 金庸巨 全庸 全 康 金康 金唐 金庸著 金庸名 金庸原”----From 百度。谨于此句向“lanceandfei” 致歉并致谢。“半庸全庸，江湖依然是江湖”） 在Richard Keynes的实验室待了三年（1975-1978）Roger顺利得到了PhD。于 1978-1981在Timothy Rink（Cambridge, UK) 的实验室做了短暂的postdoc。在Roger将 开始了他在Berkeley独立的实验室的工作前，他已经开始了不平凡的revolutionary的 工作-----trying to synthesize voltage sensitive chemicals to imaging action potential。各位看官可能会问--“不对呀，Roger不是开始合成calcium indicator的 吗？怎么会是voltage sensitivedye呢？” 殊不知roger的第一个project确实是合成 voltage sensitive dye。 这里的故事为大多数人所不知，且听我慢慢道来。 70年代早中期， 钙离子的关键作用还没有深入人心 ---- in fact the very existence of selective calcium channel is not well established and well accepted ！钙离子只被认为存在一些特殊的细胞中。相对而言，the mechanism of action potential 早已被Roger的师祖Hodgkin (及Huxley) work out, 而且被证明广 为存在 --- 被认为神经网络的基石之一。作为天才的roger，一个人在小黑屋里冥思苦 想了三天三夜 （纯粹为搞笑而已）--- 设计了合成voltage senstive dye的方案。 Roger reasoned ------ 一个很好的合格的有接班人性质的voltage sensitive dye必须以下具备三个特性：1. 必须能target到membrane上 (废话，要不然 怎么感受到只有在膜上才存在的动作电位的变化！）。 2. 必须能感受到膜电位的变化 （废话，要不然怎么叫voltage sensitive！） 。3. 必须能convert 膜电位成可以 detect的光信号 （废话，要不然怎么叫dye ！）。 以上三个特性看似trivia，其实包含了essential的理念---关键是怎样把这些 特性在化合物上实现 ！对于特性1，roger认为只要有足够的 hydrophocity （如苯环 ）就可以达到-----亲脂的化合物喜欢membrane。 对于特性2则必须有voltage sensor -- --类似于离子通道的S4 loop 的voltage sensor，这也不难，只要有charge （如 lysine or glutamate) 。 对于特性3，可以把已知的organic dye加上去 （如 fluoroscin， rhodamine）， 希望它们的光谱会couple to voltage change。 |
4楼2008-07-11 01:18:58