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南方科技大学公共卫生及应急管理学院2025级博士研究生招生报考通知

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chengxuemi

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[交流] 基于DNA编码化合物库筛选的先导化合物发现已有1人参与

DNA编码化合物库合成与筛选技术简介

DNA编码化合物库筛选是通过筛选包含大量小分子的DNA编码化合物库，可以产生具有独特结构的活性化合物，又称苗头化合物；通过对苗头化合物的优化，即可得到先导化合物。获得先导化合物是药物研发过程中最重要的一个环节。近几年来，DNA编码化合物库合成与筛选技术在先导化合物的产生、优化和生理活性研究中发挥着越来越重要的作用。虽然DNA编码化合物库技术原理相似，但是实际应用过程中无论从合成策略、化合物组成、筛选方法、测序与解码都存在较大差异。为了保证DNA编码化合物库的建库质量、化合物类药性和多样性，我公司的化合物构建策略是选择具有类药性和结构新颖的小分子作为化合物库的骨架来构建中等大小的库，而非使用传统的组合化学四段式方法构建超级大库。截止到目前为止，我公司的研发团队已经合成了约含有13亿个化合物的小分子和大环DNA编码化合物库，并成功对多个生物靶标产生了苗头/先导化合物。

我公司的DNA编码化合物库合成原理：

传统的高通量筛选技术进行靶点筛选，已成功地发现了大批的临床用药。随着人们对疾病认识的不断加深，越来越多的用于治疗的生物靶标被发现，并成为现代医药发展的中流砥柱。然而，这些新颖的生物靶标在传统的高通量筛选上具有很大的局限，比如：蛋白-蛋白相互作用靶点、G蛋白偶联受体等无法使用传统的高通量筛选；再比如：由于筛选原理的局限，传统的高通量筛选很难发现全新机理的化合物（例如激酶的变构位点的抑制剂）。

DNA编码化合物库进行筛选与传统的高通量筛选方法有很大的不同。首先，DNA编码化合物库基于亲和筛选，将纯化的重组蛋白和DNA编码化合物库进行孵育，直接找到与蛋白具有结合力的苗头化合物，而非像传统筛选方法通过蛋白的功能变化来识别苗头化合物。其次，亲和筛选得到了苗头化合物之后，我们会重新合成不带DNA标签的小分子化合物，使用这些重合成的不带DNA标签的小分子化合物进行后续的活性验证，保证得到的苗头化合物具有生理活性。第三，筛选DNA编码化合物库筛选是将蛋白和整个化合物库进行孵育，是数量巨大的化合物同时筛选而不是传统的单个的化合物依次筛选，这种方式的筛选具有明显的速度和成本优势。