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tym9832

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[交流] 《自乳化药物传递系统的研究进展》希望这篇文章对大家有所帮助

自乳化药物传递系统的研究进展

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　　摘要：目的介绍自乳化药物传递系统的研究进展。方法根据国内、国外文献报道，对自乳化药物传递系统的基本概念、研究方法、质量评价和影响药物口服吸收因素进行综述。结果与结论自乳化药物传递系统将有广泛的发展前景。
　　关键词药剂学；综述；自乳化药物传递系统；质量评价；影响因素
　　自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery system, 简称SEDDS）是一种均一、澄清、各相同性的溶液，由油溶液和表面活性剂组成，有时也包括助溶剂。该混合物系统早年被广泛应用于农药和杀虫剂，20 世纪70 年代末，有人建议将其用作疏水性药物的载体，到20 世纪80 年代，国外在这方面的研究逐渐增多。作为一种新型的药物传递系统，SEDDS 已越来越引起人们的兴趣。对于脂溶性或水难溶性的药物，由于其水溶性差而会出现溶出度小，口服生物利用度低等现象，从而导致药物疗效不佳。自乳化药物传递系统适用于脂溶性或水难溶性的药物，其特点是在没有水相存在的情况下，在环境温度（通常指体温37 ℃）及温和搅拌下能自发形成水包油乳剂。该体系为由药物、油相、非离子表面活性剂和助溶剂相互作用而形成的热力学稳定的均一溶液[1]，一般分装于软胶囊中，口服后在胃液的水相里，由于胃蠕动和乳化剂的存在自发形成水包油型乳剂[2]。自乳化药物传递系统制剂制备较简单，性质稳定，剂量准确且服用方便，适合大规模生产，具有极大的发展前景和应用价值。
1 SEDDS 的定义
　　SEDDS 是由药物、油相、表面活性剂和辅助表面活性剂组成的均一、透明的溶液，在环境温度和温和搅拌的条件下，由于表面活性剂的作用，自发乳化形成粒子在5 μm 左右的乳剂[3]。其特点是药物存在于细小的油滴中，能快速分布于整个胃肠道，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激；药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水难溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度，同时可以避免水不稳定药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激[4]。制备自乳化药物传递系统制剂的关键是对体系中油相、表面活性剂和辅助表面活性剂的种类及它们之间的比例进行优化。
2 SEDDS 的组成要素
2.1 药物
　　SEDDS 所选择的活性成分为脂溶性或水难溶性的药物及其他药剂成分，不同的药物对SEDDS的影响也是不一样的，这取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性，这一点可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比例进行优化[5]。目前，以化学药为活性成分的SEDDS 国外有不少报道如：利多卡因、硝苯地平、卡马西平、灰黄霉素、环孢素、卡马西平、辅酶Q10 等[6 , 7]，对中药脂溶性活性成分或水难溶性活性成分的SEDDS，国内外均未见报道。
2.2 油相
　　作为SEDDS 的油相,要求能以较少的用量溶解处方量的药物，并在低温储藏的条件下不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。SEDDS 的油相多为脂肪酸酯类和经过结构改造的植物油类，如改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等，脂肪酸酯类的流动性、溶解性和自乳化性较好，常用的有丙烯基乙二醇月桂酸酯，聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、甘油油酸脂等[2 , 8],近来，由Miglyol812 (C8~C10 甘油三酯)制备的维生素D3 软胶囊已经上市[9]。.
2.3 表面活性剂
　　SEDDS 中的表面活性剂通常为具有较高HLB 值的非离子表面活性剂，Bachynsky 等的研究表明表面活性剂HLB 值在11～15 之间具有最佳溶出，另外表面活性剂浓度也应适中，这样形成的乳滴粒径较小。若表面活性剂HLB 值或浓度过高，形成的乳滴虽然更细，但药物可能被包裹在形成的胶束中，导致在溶出介质中释放减慢[10]。
2.4 辅助表面活性剂
　　在SEDDS 中，除需加入主要的表面活性剂外，还需加入适量的辅助表面活性剂以减少主要表面活性剂的用量。常用的辅助表面活性剂包括长链醇及乙二醇、丙二醇、聚甘油的衍生物如丙烯基乙二醇月桂酸酯、二乙烯基乙二醇单乙基醚等[11]。
3 SEDDS 的质量评价
3.1 乳剂粒径
　　SEDDS 经水稀释后所得乳剂粒子一般小于5 μm，所形成微乳的粒径可通过粒径测定仪或透射电镜来测定。
3.2 自乳化速率
　　自乳化速率是评价混合物自发形成稳定微乳或粒径均一精细的乳滴的能力的一个指标。国外文献报道，自乳化的时间虽不能正式测定，但可通过目测法观察完全分散的时间；另有文献报道，建议通过评价自乳化的速率和分散后的粒径来评价自乳化的效率，用浊度变化来测量自乳化的平衡时间[12]。具体方法是将一个固定转速但剪切力极小的搅拌桨装在一个含有水相的玻璃自乳化池内，用微量注射器将SEDDS 制剂注入水相中，通过比浊计，对整个乳化过程中散射光的强度进行测定，以散射光强度对时间（t）作图，到最大值时达到平衡，此图相当于固体制剂的溶出曲线图，可作为乳化速度的量度。散射光强度达到最大值的50%、90%时的时间t50 和t90 可作为相对乳化时间。
3.3 乳剂粒子的极性
　　乳剂粒子的极性与乳化剂的HLB 值有关,乳化剂中的脂肪酸不饱和度及链长、亲水基团的相对分子质量都会影响到乳滴的极性。乳剂粒子的极性可用疏水性药物在油/水中的分配系数(P)
来衡量[13]。
3.4 药物的释放速率
　　在SEDDS 中，药物的释放速率由制剂在水性介质（pH1.2 或7.4）中的体外溶出实验来衡量。所选择的处方应具有最高的溶出速率。体外释药动力学实验一般采用以下几种方法：透析袋扩散法、总体液平衡反向透析法、离心超滤法、低压超滤法等。乳剂粒径越小，油水界面的面积越大，则自乳化所得乳剂的稳定性越好。药物从乳滴中释放的速度与粒径、极性有密切关系，可用如下公式表示[3]：Q f (1/ rK) t 其中Qt 为在不同时刻从油滴扩散入水中的药物量，r 为油滴的粒径，K 为油水分配系数，r 越小，K 越小，药物释放速率越快。
4 影响SEDDS 中药物口服吸收的因素
　　影响SEDDS 药物口服吸收的主要因素有处方、表面活性剂的HLB 值、表面活性剂和辅助表面活性剂的比例、黏度、所形成的乳滴的粒径大小和所荷电荷等。
4.1 表面活性剂的HLB 值
　　表面活性剂的HLB 值越高，微乳存在的区域越宽,溶出速率也越快， HLB 值在10～15 之间的表面活性剂和具中等链长（C8～C10）脂肪酸的单硬脂酸甘油酯是最有效的。恰当地选择表面活性剂和辅助表面活性剂及其浓度，可形成最佳的自乳化处方，达到最大的体外溶出[10]。
4.2 乳剂的粒径
　　研究表明，乳剂的粒径与生物利用度有密切关系，国外上市的山地明SEDDS 生物利用度随粒径减小而显著上升[8]。还有人把有效的乳化系统定义为能产生小于5 μm 粒径的乳化系统[15]。SEDDS在水中形成乳剂粒径的大小，与所选用的乳化剂系统的乳化效率有关，当必要的无限稀释对乳剂性质没有多大的影响时，用光子矫正光谱技术(PCS)测定粒径是非常有用的[7 , 13]。
4.3 乳滴荷电性质
　　已经证实小肠细胞内部相对于黏膜流体是负性的，当不存在主动转运溶质时，小肠保持着电位差[16]，因此荷正电的乳滴要比荷负电的乳滴生物利用度高。最近研制的黄体酮SEDDS[16]和已上市的环孢素SEDDS[2 , 16]处方中，加入油胺可形成荷正电的乳滴，该乳滴被有效地粘附在荷负电的胃肠道上，有效地增加了药物的吸收。
4.4 可稀释性
　　当水溶性的辅助表面活性剂为处方中的重要组成部分时，用水稀释时会因巨大的相行为变化从而导致药物析出，因此每个系统的实用性将取决于它能否被稀释利用，以及在稀释时是否会丧失溶解能力。
5 应用现状及前景
　　自乳化释药系统目前在国内研究的相对较少，国外也刚刚起步。近年来国外已见报道的有硝苯地平、灰黄霉素、地高辛、伊曲康唑、卡马西平、吡罗昔康、氟康唑、吲哚美辛、类固醇、环孢素、布洛芬、地西泮、非那雄胺、二氟尼柳、联苯二甲基双羧酸酯、辅酶Q10 等。目前已上市的有维生素D3 软胶囊[8]和环孢素软胶囊[18]。活性成分为中药脂溶性或水不溶性的SEDDS,目前国内外均无报道。中药，作为国之瑰宝，在防病治病方面与化学药品相比具有无可比拟的优势，把中药活性成分研制成现代药物剂型，无疑对充分发挥中药的治疗作用，科学应用中药起到巨大的作用，而自乳化释药系统是一种非常有前景的药物传递系统，将为解决大量水溶性差的中药活性成分的口服吸收，提供了一个新的给药途径，研究意义非常重大，将会产生巨大的经济和社会效益。

参考文献：
[1] Gershanik T, Benzeno S, Benita S. Interaction of a self-emulsifying lipid drug delivery system with the everted rat
intestinal mucosa as a function of droplet size and surface charge [J]. Pharm Res 1998, 15 (6): 863-869.
[2] Gershanik T, Benita S. Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs[J]. Eur J
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[3] Shah NH，Carvajal MT, Patel CI et al. Self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) with polyglycolyzed glycerides for improving in vitro dissolution and oral absorption of lipophilic drugs [J]. Int J Pharm, 1994, 106 (1): 15-23.
[4] Charman SA, Charman WN, Rogge MC, et al. Self-emulsifying drug delivery systems: formulation and biopharmaceutic evaluation of an investigational lipophilic compound [J]. Pharm Res, 1992, 9 (1): 87-93.
[5] Craig DQM, Lievens-ISR, Pitt KG，et al. An investigation into the physico chemical properties of self-emulsifying
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[6] Crison John R, Amidon Gordon L. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drug[P]. US 5993858，1999-11-30.
[7] Kommuru TR, Gurley B. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) of coenzyme Q10: formulation development and bioavailability assessment [J]. Int J Pharm, 2001, 212 (2) :233-246.
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