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leileione0银虫 (正式写手)
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请教N-((S)-乙氧羰基-1-丁基)-(S)-丙氨酸（培哚普利中间体）的合成工艺？
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2楼2008-05-29 21:13:31
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培噪普利(perindopril，1)，化学名： [2 一[1-[R ，(R )]，2a，3a ，7a．9]]一1[2 · 7 7。 [[1一(乙氧羰基)丁基]氨基]一1一氧代丙基]八 氢一IH一吲哚一2一羧酸，由法国Servier公司开 ‰ a 0 J 哪 ¨ 髓 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Jo⋯ Ⅱ【of Pharmaceuti阻【s 1999．30(8 发，1 988年在法国首次上市。1是一种长效 ACE 抑制剂，具有强大的动脉血管扩张作 用，不仅能改善充血性心衰病人的体循环和 心功能，而且能促使血流向前臂和肾血管床 重新分布；本品耐受性好，元副作用，对原发 性高血压患者大脑中ACE 的抑制作用比雷 米普利和依那普利更强口 ]。至1994年，1已 · 383 在80多个国家上市，年销售额合1．34亿美 元之多。 1的合成方法报道甚多，关键是制各中 间体(2S，3aS，7aS)一八氢吲哚一2一羧酸(17)和 中间体Ⅳ一[(s)一1一(己氧羰基正丁基)]一(s)+ 丙氨酸(30)，然后将它们缩合即可得到l 现 对17、30的主要合成路线以起始原料划分分 培哚普利合成路线圈解 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志Chinese]o~mal of Phermaceutica[s 1999。帅 别归纳。 I 17的制备 I．1 由吲哚一2一羧酸(4)制各一 以苯肼(2)为原料，和丙酮酸反应后再环 化得4；或以邻硝基甲苯(5)为原料，和草酸 二乙酯反应，再经化学或电还原、环化得 4 ；或用5和乙酐反应，经水解、还原，制 得邻氨基苯甲醛(9)后，经磺酰化并用 演 乙酸甲醅反应，再环化得4 ’ 。 将4酯化保护、用锡还原后去保护得 (R，S)一二氢吲哚一2一羧酸(IS)。再用(+ )一 甲基苄胺作为拆分剂，经拆分得到( )一二氢 吲哚一2一羧酸(16)，经催化氢化即得l7一 。 I．2 以1，3一丁二烯(18)为原料制各 18与7一羟基顺丁烯酸进行双烯合成反 应后，经氢化还原、和氨作用，得顺一2一羟甲基 环己烷甲酰胺(21) ；21经霍夫曼降解后和 甲醛、氰化钾水溶液反应，并用苯甲酰氯保护 氮基，再相继和甲磺酰氯及氢化钠作用，环化 得24，再酸性水解、经拆分得l7_l 。 2 30的制备 2．1 以演丙烷(25)为原料，和镁作用生成格 氏试剂，再和草酸二乙酯作用，得2一氧代正 戊酸乙酯(27) ，27再和( )一丙氨酸丁酯以 及氰基硼氢化钠通过还原胺化、偶台得Ⅳ一 E1一(乙氧羰基丁基)]一(S)一丙氨酸叔丁酯 (28)l1 ，用盐酸处理．脱去叔丁基并在乙酸 乙酯中进行非对映体选择结晶，分离得到Ⅳ一 [( )一1一(乙氧羰基丁基)]一( )一丙氨酸的盐 酸盐(29)，将其以氨水中和，即得30。 2．2 以(1S)一氨基戊酸(31)为原料，用乙醇 荫化后，和丙酮酸缩合，再经催化氢化亦得 30。 2．3 以正戊酸(33)为原料，和五氯化磷作用 得酰氯，经 溴代后用乙醇酯化，得2一演戊 酸乙醑(35) ，将其和( )一丙氨酸苄酯作用 后，用乙醇进行非对映选择结晶，分离得到 Ⅳ一[(S)一1一(乙氧羰基丁基)]一(S)一丙氨酸苄 酯(37)，再经氢解脱苄基也得30_1 。 最后将中间体l7制成苄酯的对甲苯磺 酸盐(38)，再和中间体30在三乙胺、1一羟基 苯并三唑和DCC存在下偶台，得(2S，3aS， 7aS)一1一[2一[1一(乙氧羰基)一( )一丁氨基]一 ( )氧代丙基]八氢吲哚一2一羧酸苄酯(39)， 氢化脱苄基即得1口]。 本图解的文献查到CA 1996年第125 卷为止。 参考文献 l 欧阳伟。是钟山．国扑医萄音成药、生化药、制剂分册。 1991I【12(1)I 5l 2 江一帆，世界最新药物手册．北京：中国医萄科技出版 社，1994：188 3 花文廷．杂环化学．北京：北京大学出腹杜，199l：236 4 霍林EC 主编．有机合成．南京大学有机化学教研室 译．第三集。北京 科学出版牡，1983：34，394 5 W illiam B，W right J。Kenneth HC．J Am Chem Soc， 1956I78 l 281 6 (M ishra SC，M ishra RA J Electrcchem Soc India， 1990{39(1) 51)CA 1990{113 I 180186y 7 Jones CD．J Org Chem ，1972I37(23)I 9824 8 Eur Pat Appl 1989 l 308340 (CA 1989‘ 111 I 134746S) 9 Eur Pat Appl 1989 l 308339 (CA 1989‘ 111 I 77848y】 10 Eur Pat App[ 1989 l 30834l (CA 1989‘ 11l ‘ 115749d) 11 ChristoI H 。Donche A．Dlenat F．BuU Soc Chim Fr． 1986{4 I 1315 12 Eur Pat Appl 1988 l 287098 (CA 1988‘ l09 I 110225p) 13 W einstock LM ．Sgnth Commun，1981‘11 I 943 l4 Vi~cent M ，R~mcnd G．Portevin B ．Tetrahedron Lett，l982‘23(18) 1877 19 Preohrazhenskii NA ，M aurit M E，Bazilevskaya GI d 4 ．Zhur Ohshei Khim ，1960{30 I 2250 16 Eur Pat Appl 1989 I 309324 (CA 1 989‘ 111 115738~) ~1998年9月9日收藕] |
3楼2008-10-06 07:53:14
