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MLL1抑制剂MM-102的研究进展
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一、 MIL1蛋白简介 组蛋白甲基转移酶MLL1因其基因易位重排所引起的混合系白血病(mixed lineage leu- kemia)而得名。MLL1蛋白在基因调控、细胞增殖、生长分化等 生理功能中发挥着重要作用, 染色体易位重排所产生的MLL1融合蛋白则与急性白血病的发生发展密切相关。目前人们对MLL1 蛋白的结构和功能研究取得了很大的进展, 为以MLL1和其相互作用蛋白为靶点的新型MLL白血 病药物设计奠定了坚实的基础。 MLL1的多功能发挥和它复杂的结构息息相关。MLL基因全长约为89 Kb, 由37个外显子组成, 这些外显子在着丝点至端粒方向上被转录, 该基因能编码一个由3 969个氨基酸组成的多结构域蛋白[28]。前体MLL1蛋白合成后, 在第2 666/2 667个氨基酸残基(CS1)和第2 718/2 719(CS2)处被taspase1切断, 产生N端和C端两个多肽, MLL1N和MLL1C两者相互结合而形成一个完整的活性蛋白。 二、 信号通路图  三、 抑制剂MM-102 MM-102是一个具有高亲和性的多肽模拟类的MLL1抑制剂，其IC50为0.4 μM。MM-102，作为MLL1的模拟肽，展现了与WDR5的高亲和性，相应的IC50和Ki分别为2.9nM和<1nM。在转染了MLL1-AF9的鼠源细胞中，MM-102特异性的降低了两个重要的MLL1靶基因（HoxA9andMeis-1）的表达，这两个基因是MLL1介导的白血病形成所必须的。另外，MM-102高效并且选择性的抑制了含有MLL1融合蛋白的白血病细胞的生长，并且诱导了这些细胞的凋亡。 细胞实验：MV4;11，KOPN8和K562细胞培养在加入10%胎牛血清以及100 U/L青霉素和链霉素的RPMI 1640培养基中，温度37 °C5% CO2. 密度为5 × 105/每孔的1 mL细胞种在12孔板中，加入空白对照DMSO（0.2%）或者MM-102处理七天，每隔两天更换一次培养基和抑制剂。遵照生产商的说明使用发光法细胞活力检测试剂盒。首先，在每孔细胞中加入100 μL试验试剂，在回旋振荡器上混和2 min来诱导细胞分裂。室温孵育十分钟后，用酶标仪检测。 |
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