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新虫 (小有名气)

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专业: 生物大分子结构与功能

[交流] mTOR抑制剂XL388的使用说明

一、关于mTOR蛋白家族
激酶蛋白mTOR通过调控mRNA翻译成为具有多种细胞功能的蛋白质来整合细胞对于外界刺激的反应。Hsieh等和Thoreen等利用一种称为核糖体分析的技术探究了全基因组水平上受到mTOR调控的mRNAs。通过利用分子PP242或Torin 1抑制mTOR活性，研究人员证实根据RNA碱基的序列特征，可将mTOR-调控的mRNAs分为3种类型(5'TOP，PRTE 或5'TOP样)。然而，也有可能mTOR还调控了包含其他新翻译调控元件（NTRE）的mRNAs的翻译。

二、研究领域

三、抑制剂XL388
      XL388是一种高效的，ATP竞争性的mTOR选择性抑制剂，IC50为9.9 nM，比作用于紧密相关的PI3K激酶选择性高1000倍。

      体外研究：在MCF-7细胞中，XL388抑制了mTORC1磷酸化p70S6K（T389），IC50是94 nM。XL388抑制mTORC2的磷酸化AKT（S473），IC50是350 nM。在体外，XL388抑制实体和造血肿瘤细胞系的活性以及MCF-7细胞系增殖（IC50为1.37 μM）。XL388和化疗药物协同作用，在细胞测定中阻止细胞活力。

      体内研究：当给小鼠每日一次口服给药，XL388在多个异种移植物模型表现抗癌活性，包括在MCF-7异种移植物模型> 100％的抗肿瘤活性。 XL388在多个物种中表现良好的药动学和口腔接触，并有适中的生物活性。在人，猴，狗，大鼠和小鼠中用5 μM XL388评估，平均血浆蛋白结合分别为86％，90％，89％，85％和84％。在人类肿瘤异种移植的无胸腺裸鼠中口服XL388表现显著和剂量依赖性抗肿瘤活性。对mTORC1和mTORC2的强抑制作用在100毫克/千克XL388作用4-8 小时达到。在口服4-8小时后，PI3K的目标AKT（T308）的磷酸化表现适度抑制（39-45％）。

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