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辉瑞的CDK46抑制剂Palbociclib使用效果
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一、 生物活性 描述： Palbociclib (PD-0332991) HCl是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂，IC50为11 nM/16 nM，对CDK1/2/5， EGFR， FGFR， PDGFR， InsR等没有抑制活性。Phase 3。 靶点： CDK4/CyclinD3 CDK4/CyclinD1 CDK6/CyclinD2 CDK2/CyclinE2 CDK2/CyclinA IC50： 9 nM 11 nM 15 nM >10 μM >10 μM 体外研究： PD 0332991 对其他蛋白激酶包括EGFR, FGFR, PGFR, IR等没有抑制效果。 PD 0332991作用于Cdk4时是非ATP竞争性抑制剂。PD 0332991抑制MDA-MB-435乳腺癌细胞，IC50为66 nM，是由于Rb 在Ser780的磷酸化作用下降。PD 0332991抑制胸苷合并到Rb阳性的人类乳腺癌，结肠癌 肺癌，及白血病的DNA中，IC50值为4 nM到0.17 μM。PD 0332991作用于Rb阴性细胞没有抑制效果。PD 0332991作用于MDA-MB-453乳腺癌细胞和结肠-205细胞使细胞积累在G1期。 体内研究： 150 mg/kg PD 0332991处理 MDA-MB-435移植瘤完全抑制肿瘤。在多种人类肿瘤移植瘤中，PD 0332991也显示广谱抗癌活性，通过除去血管中p-Rb和增殖Marker Ki-67，且调节基因使其处于E2F转录水平控制。 二、 信号通路图  三、 细胞实验 细胞系： MDA-MB-435, ZR-75-1, T-47D, MCF-7, H1299, Colo-205, MDA-MB-468, H2009, CRRF-CEM，和K562细胞 浓度： 0.01-1 μM 处理时间： 24小时 方法： 肿瘤细胞包括MDA-MB-435, ZR-75-1, T-47D, MCF-7, H1299, Colo-205, MDA-MB-468, H2009, CRRF-CEM，及K562按每孔2×104个细胞接种在96孔板上，温育过夜。加入PD 0332991 (0.01-1 μM) ，37oC温育24小时。每孔加入[14C]胸甘(0.1 μCi) ，进行同位素示踪，持续72小时。用β-计数器板测定掺入的放射性。 |
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