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hedgehog抑制剂Vismodegib (GDC-0449)的研究
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一、 Hedgehog的介绍 Hedgehog信号转导通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径，在胚胎发育和胚胎形成后细胞的生长和分化过程中都起着重要的作用。 Hedgehog信号通路控制着细胞的生长与增殖，而肿瘤的发生正是一个细胞生长增殖失控的过程。目前大量的研究表明，Hedgehog信号通路的异常激活与肿瘤发生有关，很多参与肿瘤细胞增殖、扩散的效应分子(如n-Myc、EGF、CyclinD、CyclinE、CyclinB、BMP等)被证明是Hedgehog信号通路的靶基因或下游分子，此外Hedgehog信号通路与很多已知调控细胞分化增殖的其他信号通路(如Notch、Wnt等)还有交叉作用。因此，研究Hedgehog信号通路对于探明肿瘤的发生和发展从而有针对性地进行治疗具有重要的意义。 在哺乳动物的Hedgehog信号通路中，多种基因已经被鉴定为原癌基因或肿瘤抑制基因，在这些基因中，Ptch1、Smo、Shh、Gli1和Gli2与皮肤癌特别是基底细胞癌的发生有关。因为乳腺是一种源于皮肤的器官，所以乳腺癌与皮肤癌的发生可能存在一种内在联系。 二、 Hedgehog信号通路图  三、 抑制剂Vismodegib 药物描述： Vismodegib (GDC-0449)是一种有效的，新型的，特异性的hedgehog抑制剂，IC50为3 nM。GDC-0449也抑制P-gp作用，IC50为3.0μM。 体外研究： GDC-0449有效抑制hedgehog通路，是一种新型及特定合成的小分子抑制剂，IC50为3nM。 GDC-0449作用于Hedgehog信号通路，阻断Hedgehog配位体，即细胞表面受体PTCH 及SMO的活性，从而阻断Hedgehog信号通路。在组织生长和修复方面，Hedgehog信号通路意义重大。Hedgehog通路信号的异常激活，及不受控制的细胞增殖，可能与Hedgehog配位体，即细胞表面受体PTCH 及SMO的突变有关。 体内研究： GDC-0449已经用于治疗动物模型的成髓细胞瘤。 GDC-0449 抑制原代胰腺移植瘤生长，但是不抑制细胞增殖。GDC-0449按25 mg/kg 以上剂量口服给药髓母细胞瘤Ptch(+/-)异体移植物模型，引起细胞衰退，按92 mg/kg剂量处理两种配位体依赖的结肠直肠癌模型D5123和1040830，每天处理两次，抑制肿瘤生长。 |
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