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anruoka

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[交流] PD-1抗体：癌症免疫疗法的研发竞赛已有13人参与

一、癌症免疫疗法的背景
2013年12月19日，Science期刊评选癌症免疫疗法为2013年度最重要的科学突破；
2015年卫计委重大新药创制专项，明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4列为重要靶点。申报名单中，中美华世通、中山康方、上海君实、四川大学、复旦大学，都是小公司或学术机构，目前都还在临床前。不过有anti-PD1、anti-PDL1单抗的百济神州却不在名单之列。

背景：
癌症免疫疗法可以追溯到上世纪80年代末。当时法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA-4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。科学家开始思索：如果“阻击”CTLA-4，那么T细胞受到的束缚会不会被解除进而全力对抗癌细胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。
2010年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。
几乎与阿利森同时期，日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子—PD-1。涉及该分子的首个临床试验2006年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD-1疗法具有令人兴奋的应用前景。
PD-1由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。日本药厂小野制药与Medarex公司自2005年合作开发PD-1。
PD-L1由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于1999年发现。他现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任。他的实验室对免疫检验点的共刺激机制作出一系列重要发现，包括PD-L1和4-1BB等。
免疫疗法除了在黑色素瘤、肺癌、和肾癌这些早期适应症之外，在膀胱癌、头颈癌等其它实体瘤也显示一定疗效。虽然这些实体瘤的应答率较低，在10-20%之间，但这些是严重的疾病，几乎没有什么治疗手段，所以任何微小的进展都是值得关注的。但是免疫疗法显然最合适的适应症是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的复方组合令88%的患者生存期超过两年，Pembrolizumab也显示相似疗效。免疫疗法在非小细胞肺癌也在小型临床实验中显示生存疗效。现在专家估计免疫疗法的市场总值可达250-350亿美元。但是，免疫疗法也显示比较严重的副作用，尤其是作为复方组合。根据适应症的不同，免疫疗法需和不同的化疗或靶向疗法组合，而有一些组合看来毒性太大，疗效一般，所以免疫疗法到底能在多少肿瘤起到重要作用还有待观察。另外现在公布的数据多是小型实验的应答率，最后多少能在大型临床实验中转化成生存率还存在不少变数。尤其是现在癌症患者对免疫疗法寄予众望，临床实验可能得允许交叉用药，使生存率的测定复杂起来。最后无进展生存期可能会成为主要的临床终点。
未来十年内免疫疗法将可用于60%晚期癌症的患者治疗，从而形成巨大的市场。研究机构GlobalBusiness Insight预计，2014年细胞疗法（包括细胞免疫疗法在内）市场规模将达到51亿美元，保持30%的年复合增长率。从企业来看，包括罗氏、葛兰素史克、诺华、辉瑞等众多国际药企巨头在内的企业，也已经纷纷将其列入关注的重点；此外，相应的美国企业PluristemTherapeutics、NeoStem、Athersys也已加入这一市场，且部分企业正在向其他地区的市场渗透。PD-1市场的最大份额预计将达到350亿美元一年，百施美施贵宝将与默克、阿斯利康、罗氏和其他公司争相申请FDA批准。

二、癌症免疫疗法的研发竞赛：
1.       Merck的 Keytruda(pembrolizumab) 即MK-3475。默沙东通过两项收购获得其PD-L1产品MK-3475，即2009年默沙东收购先灵葆雅，而先灵葆雅于2007年通过收购Organon而获得MK-3475，但在两次收购中MK-3475并未作为一个关键资产。

2014年，Merck启动该药物的上市申请，并获得突破性治疗药物资格。同时默沙东就该药物与辉瑞、安进及Incyte达成合作协议，以求将MK-3475和其他抗癌药合用扩大适应症范围。在临床试验上，Merck不同寻常的开展了1000例的I期临床试验，并在2014年1月就晚期黑色素瘤适应症提请了滚动申报，

FDA于2014年5月7日接受了Merck的BLA申请。最终该药物于2014年9月4日获FDA批准，比限期日10月28日提前了50天，成为FDA批准的第一个PD-1抗体。Merck的滚动申报和大规模一期临床起到了预期的效果，也让对手措手不及。

2.       BMS的Opdivo （Nivolumab， BMS-936559）。Nivolumab是2005年由Ono公司与Medarex公司合作开发的PD-1药物。百时美施贵宝2009年对Medarex的收购可能已成为癌症免疫治疗药物市场最重要的一次收购。2011年BMS上市了Yervoy（ipilimumab，伊匹单抗），作为首个免疫靶向药物被批准用于晚期黑色素瘤的治疗。Yervoy是一种重组人单克隆抗体，阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。该药单药有效率仅10%。2013年6月ASCO 会议报道了PD-1抗体和PD-L1抗体的数据，虽然都只是Ⅰ期临床研究，但结果显示单药的疗效都超过了Ipi。抗PD-1 单克隆抗体的有效率为35%，对既往使用过Ipi的患者同样有效;抗PDL-1单克隆抗体的PFS时间达到了4个月，联合BRAF抑制剂对于BRAF突变的患者有协同作用，有的患者甚至出现了完全缓解。
nivolumab开发项目研究总数超过25个：调查作为单药疗法或与其他药物联合用药，用于多个肿瘤类型的治疗，包括：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌、血液癌症、三阴性乳腺癌、胃癌、胰腺癌。107名患者参与的Nivolumab用于转移性黑素色瘤的研究数据示，41%的患者在三年后仍存活，这与两年时48%的生存率明显持平。晚期黑色瘤的三年生存期在癌症免疫治疗药物出现之前是根本不可想象的。

6月2日，发布Ib期数据，对nivolumab（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）同时给药组的随访数据表明，该治疗组患者一年总生存率（OS）达94%，两年总生存率达88%。这一剂量方案已用于正在开展的II期和III期临床试验。

2014年7月7日，PMDA批准Nivolumab在日本上市，用于治疗晚期黑色素瘤。成为首个获得主要监管机构批准的PD-1抗体。但在FDA和EMA的审批进度上已落后于Merck。

2014年8月，BMS宣布与Celgene合作开发免疫组合疗法，以求最大限度挖掘Nivolumab的潜力。

2014年5月16日，BMS股价下跌6%，市值损失52亿美元。原因是前一天ASCO下午四点公布的年会摘要中，Nivolumab和Yervoy治疗NSCLC的临床试验未显示足够潜力，应答率只有22%。重磅药物对药企的影响可见一斑，当然，这只是Nivolumab发展过程中的一个小插曲。投资者仍在密切关注Nivolumab的每一项临床数据和监管动态。

3.       Roche的MPDL3280A。该药物为PD-L1抗体。
罗氏（Roche）6月份公布了实验性抗癌免疫疗法MPDL3280A（抗PDL1）I期开放标签研究的数据。结果表明，经MPDL3280A治疗后，有43%（13/30）的转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者的肿瘤体积显著缩小，这些患者的肿瘤经罗氏开发的一款试剂盒证实为PD-L1（程序性死亡配体-1）阳性。研究中，不良事件与既往报道一致。
此前，FDA已授予MDPL3280A突破性疗法认定。
该项I期研究是一项单组、多中心、开放标签研究，涉及68例经治转移性膀胱癌患者，其中30例为PD-L1阳性。经MDPL-3280A治疗后随访6周，客观缓解率（ORR）为43%（13/30），在随访的12周，ORR为52%（13/25）。

MPDL3280A通过静脉注射给药，每三周注射一次。

4.       AstraZeneca的MEDI4736，PD-L1抗体。阿斯利康自己对该药的预测销售峰值为65亿美元。该公司在开发竞赛中已经落雨默克、百时美施贵宝和罗氏，面临的挑战较大但仍有机会。
MEDI-4736结直肠癌II期研究将由阿斯利康和纪念斯隆-凯特琳癌症中心合作开展，计划招募48例晚期结直肠癌患者。瑞银集团分析师指出，在美国，结直肠癌是导致癌症相关死亡的第三大病因；而目前，其他竞争对手尽管已将结直肠癌列为研究的一部分，但尚未针对结直肠癌开展专门研究。因此，阿斯利康推进其PD-L1抑制剂项目MEDI-4736至结直肠癌II期临床，将开启一个潜在一鸣惊人的机会。瑞银集团分析师预测，MEDI-4736在实体瘤的销售峰值为10亿美元，但如果该药在结直肠癌中获得成功，这一数字就非常保守了。

目前，阿斯利康已经在调查MEDI-4736治疗肺癌和头颈部癌症的潜力，并将于9月底在马德里举行的肿瘤学会议上公布相关研究更多的数据。

三、未来几年癌症免疫治疗药物的审批进度和市场份额分析

               注：MK-3475已于2014年9月4日，获FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤和转移性黑色素瘤。

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