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springsunyj

至尊木虫 (文学泰斗)

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[资源] 【转贴】假说:医学研究的雏形

【转贴】假说:医学研究的雏形
医学假说是医学发展的重要环节和思维形式,又是医学研究成果取得的重要前提。几乎所有的医学成果与医学理论最初都是以假说的形式提出来的,如 2005 年诺贝尔医学奖得主当年提出的幽门螺杆菌可能是导致消化性溃疡的假说,最终得到验证,就是很好的实例。

中国协和医科大学阜外心血管病医院冠心病诊疗中心副主任李建军教授近年来在英国 Medical Hypotheses(《医学假说》)杂志发表了 10 余篇医学假说,并发表了多项验证医学假说的临床研究结果,均被国际性期刊(SCI 源期刊)杂志收录,在国内外产生了一定影响。近日,本报记者就临床医师如何提出医学假说、如何进行假说的研究验证等问题采访了李教授。

假说是医学研究的雏形李教授认为,科研创新是医学发展的基础和灵魂。单纯把某项技术应用到临床实践,只是在重复前人创新所获得的一种经验,对推动医学进步的贡献相对有限。在临床实践中不断地发现问题、寻找解决问题的思路和方法、进而解决问题,才能改进和完善诊治技术,实现医学理论和技术的创新。事实上,在临床实践中每一种创新都离不开相应假说的提出,每开展一项研究,都应有一个假说作为前提。有了假说,才可能形成一个明确的研究方向和研究方案。换言之,假说在医学中的地位,相当于医学研究的雏形。不管是创新性医学科研立项,还是已取得的重大医学成果,最开始都是建立在一个个医学假说的基础上,没有假说就不可能产生创新性成果。值得提出的是,医学假说是建立在大量研究经历和知识积累基础之上的创新性预测,与伪科学不同,假说有一定的科学性,是一种建立在前人相关证据基础上的逻辑推理。简言之, 有一定的科学证据,再通过逻辑分析,提出新的设想,这样的假说才可能被验证,才可能创新。

假说的提出与验证如何才能科学地提出假说?李教授认为,首先要有丰富的相关知识(文献)积累,其次要勤于思考,并利用多种科研思维的方法如联想、推理、逆向思维等使之成为新的成果。

例如,心血管权威杂志 Circulation 2004 年曾发表一项研究结果显示,急性冠状动脉综合征患者出院时停用他汀类药物可能会导致心血管事件发生率增高。该研究观察了入院时常规服用他汀类药物的急性冠状动脉综合征患者,一组患者在出院时因各种原因停止服用他汀,另一组出院后则继续服用。30 天后随访结果发现,停药组患者心血管事件发生率明显增加。看到这篇文章后,李教授不禁思考,他汀停服 30 天后血脂并未发生大的变化,为什么会出现心血管事件发生率增高呢?通过查阅大量文献和自己的研究积累,他大胆联想到了他汀类药物除具有调节血脂作用外,还具有诸多的调脂外作用如抗炎作用,进而提出假说:停用他汀类药物可能会引起炎症因子反弹,后者可能是导致心血管事件增多的重要机制之一。

李教授说,如果假说是建立在科学依据上,并经过逻辑思维创新而提出的,应该通过严谨的科研设计,利用各种手段去验证。对于上述假说,他设计了一项随机、开放的临床试验,纳入 40 余例高脂血症患者,服用 6 周他汀后,分成二组,一组继续服用他汀,一组突然停用,于停用后第 1 天、3 天和第 7 天采血检测炎症相关因子,第 7 天测定血脂水平。结果发现,二组血脂水平无明显变化,继续服用他汀组,第 1、3、7 天炎症因子均没有改变,但停服他汀组于第 3 天炎症因子出现明显回升。这项研究并不复杂,但的确验证了前述的假设,即停用他汀类药物可以引起炎症因子反弹,从而为阐明停服他汀类药物导致心血管事件增多提出了新的机制,其研究结果 2005 年 12 月 9 日在线发表于 SCI 源期刊 Clin Chim Acta 上。

李教授认为,假说对新技术、新理论的进一步完善亦有重要价值。他说,自己一直从事冠心病临床工作, 近年来对冠状动脉支架介入治疗的相关研究进展进行了一些思考。目前临床应用的冠状动脉支架有药物洗脱支架和金属支架,不管是药物支架还是金属支架,置入冠状动脉后都会刺激局部血管产生炎症反应。有研究表明,药物支架能明显的降低支架内再狭窄的发生率,其主要机制系药物支架具有抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。同时,近年来的研究提示冠心病的发生与发展与炎症有关。结合这些进展,他提出一个假说:置入药物支架后,炎症消退较置入普通支架快。李教授讲道,目前他正在进行临床研究验证该假说,试验纳入冠心病单支病变仅需放置 1 个支架的患者,随机分成两组,一组放普通支架,另一组放药物支架。分别于支架置入前、置入后不同时间点连续检测血炎症因子的水平。他的设想是,置入支架后近期两组都有明显的炎症反应,但在后期药物支架组患者炎症因子水平会较金属支架明显为低,这可能是药物支架能明显降低支架内再狭窄的重要机制之一。李教授说,尽管目前该研究还未全部完成,但不管是否能够得到肯定结论,对支架这一新技术的完善都有价值。

值得指出的是,假说的验证必须符合医学伦理学的要求,不论是试验研究还是临床观察都应遵循医学伦理学的原则。其一,可参考国外有关医学研究的伦理学要求的基本文献,这方面的要求各种权威杂志都有说明; 其二,国内很多大医院都有医学伦理学委员会,前瞻性研究应该通过医学伦理学委员会的批准方可实施;其三, 研究方案的提出必须符合现行的临床治疗指南,如现行的临床治疗指南规定他汀类药物是冠心病的常规用药,上述有关停用他汀类药物可以引起炎症因子反弹假说的验证,如果在冠心病患者中进行是不妥当的,而李教授选择高脂血症患者进行研究,既避免与指南发生冲突,亦能够达到验证假说之目的。

结合临床实践提出假说李教授认为,对于临床医师而言,医学假说的提出要结合临床实际。临床需要解决的问题可以促进医师思考,医师在思考中提出假说。假说被验证成为理论后,反过来为临床服务,解决临床实际问题。一些临床医师抱怨日常工作忙碌或医院小、条件差,没有条件进行临床科研。但李教授认为,只要用心观察、用脑思考,

平时注意文献积累,同样可以产生很多新的想法,因为在临床实践中,医学真理的“半衰期”通常很短,人们对生命现象的许多问题认识有限,临床实际存在诸多的困惑与疑问,其方方面面都有创新思维的空间,可以说临床处处有假说,存创新。

李教授回国后的第一个创新性临床研究是如此提出的。众所周知,心血管事件存在着上午发生增加的现象即所谓的“晨发现象”。李教授在大量阅读文献后发现,虽有很多的研究表明,心血管事件的“晨发现象” 与血中儿茶酚胺的水平有关系。但是否与具有收缩血管作用的因子——内皮素-1 有关尚无人观察。同时, 业已证实,内皮素-1 具有强烈的收缩血管作用,也有研究表明内皮素-1 水平和心血管事件相关,即内皮素-1 水平高的患者,心血管事件发生率高。于是他提出心血管事件“晨发现象”可能与血内皮素-1 水平有关的假说。李教授为此进行了一项简单的试验。他选择 20 例稳定型心绞痛患者进行观察,分别在上、下午进行活动平板试验观察缺血现象的发生,运动前采一次血,检测血中内皮素-1 的水平,结果发现同一患者,相同负荷的情况下,上午容易发生心肌缺血,且早上的内皮素水平比下午高,于是假说被证实。其研究结果分别发表在 Medical Hypotheses 及美国血管学会杂志 Angiology 上。

李教授强调,临床医师要善于观察,发现问题后要勤于思考。举例说明,在临床上他观察到一个现象,很多患者冠状动脉并无狭窄,但平板试验阳性或有明显的发作性胸痛,经冠状动脉造影检查,发现这些患者的血流速度比较慢,但又不符合 X 综合征的诊断条件。虽有文献报告冠状动脉血栓再通后可出现慢血流现象,但他观察到的慢血流与之截然不同,这些患者的冠状动脉内径常很“粗大”且光滑,只是血流速度比正常人慢。国外虽有相关的临床报告,但发生机制尚不清楚。于是李教授提出一个假说,认为这种慢血流现象可以视为一种新的综合征,亦应属于冠心病心绞痛的范畴,很可能是动脉粥样硬化的早期表现,亦可能与小血管功能紊乱及炎症反应有关。李教授说,如果这个假说能够被证实的话,其意义可能非常大,或许会改变冠心病的分类方法, 在现有的冠心病心绞痛的分类中可能将要加上慢血流综合征。

最后李教授总结道,假说也是一种科学,对临床医师而言,不管提出假说,还是去验证假说,首先是要有兴趣和执着的追求,兴趣是任何事情成功的基础;第二是要善于思考。李教授说自己最大的特点是,在阅读文献或听学术报告时总是勤于思维,充满联想;第三是要耐得住寂寞,自觉抵制各种诱惑,不怕失败,永不轻言放弃。只有这样才可能在假说与创新的道路上越走越宽,机会总是留给有准备的人的,假说与创新亦不例外。

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