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十种具开发潜力的化工产品的合成路线3
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八、7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸) 7—ADCA，化学名称为7—氨基—3—去乙酰氧基头孢烷酸，是半合成头孢菌素类抗生素的母核之一，主要用于合成头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗和头孢他美酯等。 7—ADCA均以青霉素为原料经过三步反应得到，一是青霉素氧化制备青霉素砜；二是青霉素亚砜硅酯扩环制各7—苯乙酰胺基去乙酰氧基头孢烷酸(简称头孢G酸)，三是头孢G酸裂解制备7—ADCA。其中国外主要采用固定化青霉素酰化酶裂解直接生产7—ADCA，产品质量好，收率高，我国酶解法工艺与世界水平相比差距甚大，近年来国内做了大量的研究工作，如上海医药工业研究所开发的酶解法替代化学法裂解工艺，该工艺有以下优点，一是同过酰化酶菌种的筛选和紫外线诱变育种获得大肠杆菌URl60菌，产菌率稳定；二是在原有的培养基中加入0.5%的酵母，使URl60产菌氯提高了50%，菌体得量增加1倍：三是研究菌体固定化方法、固定化菌体的有关性质，优化了裂解重排头孢G酸为7-ADCA的最佳条件，大幅度降低生产成本。另外河北科技大学、中科院、华北制药倍达公司、清华大学都对酶解法等新工艺进行大量研究，有的已经产业化，效果明显，如华北制药倍达公司开发的化学合成—酶法，特别采用经遗传修饰的黄青酶发酵和酶催化工序，降低生产成本，产品质量达到国际先进水平；河北科技大学则采用头孢G酸在固定情霉素酰化酶的催化下裂解制备7-ADCA；中科院开发成功了以壳聚糖为基质的高活力固定化载体，其固定化酶活力超过国际同类产品，为我国酶解法生产7—ADCA奠定良好的基础；清华大学则开发出以青霉素钾为原料，经过硫氧化、阔环、酶解得到7—ADCA的新工艺，该工艺以青霉素钾盐计，头孢G酸收率大于75%，产品各项指标远超过现有国内生产水平。 我国7—ADCA主要生产厂家有哈尔滨制药总厂、浙江永宁制药厂、华北制药倍达有限公司、四川制药厂等数家企业生产，国内总生产能力约为700吨／年，目前国内年需求量约为800t左右，产量不能满足国内需求，因此国内每年要进口相当数量的7—ADCA来满足国内需求，年进口量在200—300t左右，另外目前国内浙江医药股份有限公司新昌制药厂和上海医药集团均计划建设7—ADCA的生产线，由于我国头孢菌素发展迅速，作为头孢菌素的关键原料，国内发展前景前景广阔，特别是青霉素和头孢菌素生产企业在开发新品的时候更应该优先考虑建设7—ADCA装置，在建设装置要注意不断优化合成技术，加快下游头孢菌素的开发。另外特别注意的是在开发7—ADCA同时，要对其同系物进行开发研究，可以制备出特殊结构的母核，用于生产某些特殊的头孢菌素，这样不仅可以满足下游头孢菌素的生产需求，也增加了%ADCA装置竞争力和多样性，国外已经进行大量研究并取得很好实效，国内也应该高度关注。主要品种有： 7—氨基—3—乙烯基头孢烷酸。简称7—AVCA，由青霉素钾盐先经过酯化保护后，再与邻苯二甲酰亚胺氯进行扩环反应，得到产物进行水解，生成7—AVCA，其中合成难度在于青霉素扩环。该母核与其他侧链连接，可以制备头孢克肟、头孢地尼，其中头孢克肟行政保护期已到，国内有多家制药厂进行研制开发，国内有少数几家企业小规模生产7—AVCA，主要供应出口。 7—氨基—3—氯头孢烷酸。简称7—ACCA，由青霉素G盐通过酯化保护羧基，再经过扩环和氧化，制备7-氨基—3—羟基头孢烷酸，再进行氯化，制得7—ACCA，主要用于合成国际市场上畅销的头孢类抗生素头孢克罗，目前国内没有7—ACCA的生产报道。 7—氨基头孢烷酸。简称7—AN—CA，是一种3位没有取代基的头孢烷酸，由青霉酸G经过多步反应得到3—OHCBG，在经过化学反应将羟基取代，得到7—ANCA，该中间体用于制备头孢替勃坦、头孢唑肟、头孢羟氨苄等，目前国内没有生产报道。 7—氨基—3—甲氧墓甲基头孢烷酸。简称7—AMCA。该母核可以由7—ACA直接制备；也可以通过青霉酸改造而成，由青霉酸为原料经过羧基保护、扩环等工序得到7—AM—CA，该母核用于制备第四代头孢抗生素头孢泊肟酯和Cefdaloxime，目前国内有部分研究院所进行7-AM-CA的合成研究。 7—氨基—3—环外亚甲基头孢烷酸。简称7—APCA，利用青霉素进行扩环制备7—APCA，该母核主要用于合成头孢替勃坦，国内上海第三制药厂进行生产。 3—含取代基的硫甲基头孢烷酸。简称3—SR—7-ACA，由7-ACA与活泼的亲核试剂反应，很容易得到将3—位的乙酰氧基取代，而生成3-含取代基的硫甲基头孢烷酸。主要用于制备头孢替坦、头孢孟多、头孢西丁等。九、乙酰乙酸甲酯 乙酰乙酸甲酯是重要的精细化工原料和溶剂，其工业化主要路线是双乙烯酮酯化法，即由双乙烯酮与甲醇在催化剂存在下进行酯化反应，经过精制后得到产品。该工艺不仅操作方便、能耗低，而且同一套装置和相同工艺可以生产乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸氯乙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸烯丙基酯等系列产品，因此国内外主要采用该路线合成。目前国内有多家企业生产乙酰乙酸甲酯，因此生产能力难以准确统计，目前国内乙酰乙酸甲酯的生产能力约为1.2万吨／年左右，国内主要生产厂家有南通醋酸化工股份有限公司、上海彭浦化工厂、河北沧州农药化工厂、安徽蚌埠八一化工有限公司、山东青岛农药场、淄博开发区医药化工厂、西安太宝化工有限公司等十余家企业生产，其中南通醋酸化工股份有限公司生产能力最大，达到6000吨／年，其余企业均为数百吨／年，我国乙酰乙酸甲酯生产与国外先进水平差距较大，主要是产品质量较差，国内除少数规模较大企业产品质量有所提高以外，大部分装置不能生产出下游医药、农药和维生素等所需要的99%以上的产品，因此国内每年需要进口大量的高纯度的乙酰乙酸甲酯来满足国内市场需求，2002年进口量高达5000吨左右。 在农药行业中，乙酰乙酸甲酯在农药行业中主要用于合成杀虫剂二嗪农、丙烯除草菊，除草剂吡唑特、吡草酮、苄草唑，杀菌剂土菌消等。尤其是杀虫剂二嗪农在我国已经大量生产，被列为国家农药行业“十五”规划中代替含磷高毒农药的品种之一；化学助剂，乙酰乙酸甲酯除作为纤维素酯溶剂外，还可以作为抗疟药物合成、香料、涂料的溶剂；另外作为溶剂合成醇铝和螯合剂，用于树脂改性、印刷油墨的增粘，提高粘合力等；还可以作为聚合催化剂，用于制备与铝、铬等的金属配位化合物等；医药行业，乙酰乙酸甲酯在医药行业最主要用于合成头孢素类抗生素的重要中间体对羟基甘氨酸邓氏盐，另外还可以合成合成血管扩张剂潘生丁和抗癫痫药中间体丙戊酸和钙拮抗剂的原料3—氨基巴豆酸甲酯等；维生素，乙酰乙酸甲酯最具潜力的应用领域是用于合成系列维生素，目前用量最大的是用于合成维生素E的原料芳樟醇和异植物醇，其中芳樟醇是异植物醇的原料，二者的合成均需要以乙酰乙酸甲酯为原料，合成维生素E我国发展较为迅速，2001年生产能力约为7000吨／年，约消耗异植物醇4800吨／年左右，目前国内异植物醇供不应求，每年需要从国外进口，目前国内有多家企业计划建设异植物醇和维生素E的装置；乙酰乙酸甲酯可以合成β—紫罗兰香酮，该品是制备维生素A和胡萝卜素的重要原料，目前国内近十家企业生产维生素A，但是所需要原料多依赖进口，近年来国内已经成功开发的β—紫罗兰香酮合成技术，并已经成功工业化生产；乙酰乙酸甲酯还可以合成乳清酸，又称维生素B13，目前我国已经能够生产，乳清酸作为治疗肝脏疾病的药物，而且可以参与核酸的合成，作为保健品等非常具有发展潜力；乙酰乙酸甲酯可以合成维生素B1的原料α乙酰基—γ—丁内酯，国内有数家企业进行生产；有机合成，乙酰乙酸甲酯可以合成多种重要的精细化工中间体，其中最值得注意的是乙酰丙酮和2,6—甲基吡啶；染料行业，乙酰乙酸甲酯作为原料可以合成多种新型的重要的苯胺系列的染料中间体，另外还可以合成吡唑啉酮中间体，这些产品均为有发展前景的新型染料、颜料中间体。 随着科学的进步，乙酰乙酸甲酯的用途不断被开发出来，其许多下游产品都是目前国内非常具有发展前景的精细化工中间体或化学品，下游产品发展异常迅速，因此加快乙酰乙酸甲酯开发与生产非常重要与必要。建议新建装置规模在3000-5000吨／年为宜。 十、叔十二烷基硫醇 叔十二烷基硫醇是重要的精细化学品，主要用于合成橡胶、合成树脂、合成纤维的聚合调节剂，尤其常用于丁苯橡胶、ABS树脂和丁腈橡胶的制备，能够有效降低高分子链的支度化，对分子量进行调节，并使分子量均匀。另外也可用作生产聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯的稳定剂和抗氧剂；还可用于合成非离子表面活性剂、有机化学品、杀菌剂、杀虫剂、润滑油添加剂、油田化学品和医药等。随着我国石化工业的快速发展，尤其是合成材料工业的迅猛发展，对叔十二烷基硫醇的需求快速增加，目前国内产不足需，每年需要从国外进口相当数量产品来满足国内市场的需求。 叔十二烷基硫醇工业化合成是由十二烯在三氯化铝催化剂的存在下，与硫化氢反应而得，十二烯可以由丙烯四聚得到，也可以采用石化装置的副产粗的十二烯。由于以前我国合成材料工业发展缓慢，因此对叔十二烷基硫醇的研究开发起步较晚，其中主要研究单位是吉林省石油化工设计研究院，1996年山东微山化工厂从美国引进技术，并采用进口的粗十二烯为原料，建成了1200吨／年的国内首套生产装置，另外据报道吉化公司建有小规模的生产装置，近年来国内又有数家企业计划或已经建成生产装置，如黑龙江绥化市绥棱化工厂采取黑龙江石油化学研究分院的技术建成1000吨／年生产装置，内蒙古阿拉善盟吉兰泰盐化集团公司也建有小规模的叔十二烷基硫醇的生产装置，正计划扩建该装置。据不完全统计，目前国内叔十二烷基硫醇的总生产能力约为3000吨／年左右，2001年产量约为2500吨左右。近年来我国合成材料新装置建设快速，而且由于该产品相对于石化及合成材料装置来比较，属于小吨位的精细化学品，因此新建合成材料装置，一般并不去配套生产，而且该产品合成原料需要石化产品十二烯和毒性及气味都十分厉害的硫化氢，因此也限制了很多企业开发与建设，目前国内产不足需，很大的市场缺口依靠进口来满足。 叔十二烷基硫醇目前在国内主要用作丁苯橡胶、ABS树脂和丁腈橡胶的分子量调节剂，该领域消耗量占总消耗量的85%左右，其他15%主要用于生产表面活性剂、农药、润滑油添加剂、有机合成等。 丁苯橡胶，我国近年来丁苯橡胶产能增加较快，齐鲁石化、吉化公司、兰化公司、高桥石化等国内主要丁苯橡胶生产商近年来纷纷扩建生产装置，1998年南通申华化工有限公司又建设了10万吨／年的丁苯橡胶装置。2001年国内丁苯橡胶的总生产能力达到41万吨／年，在丁苯橡胶中只有乳液聚合法丁苯橡胶和丁苯胶乳采用叔十二烷基硫醇做分子量调节剂，国内目前乳聚法丁苯橡胶生产能力约为35万吨／年，由于我国乳聚法丁苯橡胶的工艺技术水平有限，因此消耗叔十二烷基硫醇的指标远远高于理论指标，2001年乳聚法丁苯橡胶消耗叔十二烷基硫醇约1230吨，国内丁苯胶乳的生产能力约为6万吨／年，丁苯胶乳消耗指标比较低，2001年消耗叔十二烷基硫醇约100吨，因此2001年丁苯橡胶行业约消耗1330吨。目前国内丁苯橡胶产不足需，每年仍需要进口相当数量产品满足国内市场，2002年国内丁苯橡胶的净进口量约18.1万吨，根据有关部门预测2005年我国丁苯橡胶的需求量将达到55万-60万吨，因此预计2005年国内丁苯橡胶对叔十二烷基硫醇的消耗量将达到1950-2100吨。 ABS(包括AS)树脂，我国是世界上ABS树脂的最大消费国，近年来国内ABS树脂产能快速增加，1998年生产能力仅为33万吨／年，2001年生产能力已经达到60万吨／年，国外许多著名ABS制造商纷纷来大陆投资建设装置，即便国内生产能力快速增加，但是仍不能满足国内市场的需求，每年需要进口大量的ABS树脂，2002年国内净进口量就高达163.6万吨，国内权威机构预计我国2005年ABS的总消费量将达到185万吨左右，潜在巨大市场的刺激，许多企业计划在未来几年内扩建或新建生产装置，LG化学公司拟将宁波甬兴化工厂ABS装置由目前的10万吨／年扩大到30万吨／年；台湾奇美将最终计划在镇江建设50万吨／年的ABS装置；常州塑料集团计划建设10万吨／年ABS新装置，另外国内著名ABS生产企业，如吉化、大庆石化、兰化等均计划扩建装置，预计2005年国内生产能力约达到100万吨／年，按国内目前生产水平看，ABS生产中叔十二硫醇的消耗指标为4.7千克／吨左右，若届时国内ABS装置以开工率60%计，2005年ABS树脂就需要消耗叔十二烷基硫醇约2820吨左右。 丁腈橡胶，我国丁腈橡胶生产起步较晚，目前仅有中国石油兰州石化和吉林石化等3套规模不大的生产装置，而且全部为引进装置，近年来国内丁腈橡胶发展不快，国内需求主要依赖进口，2002年国内丁腈橡胶的进口量为3.7万吨，国内丁腈橡胶的表观消费量已经达到6万吨，国内自给率约为25%，目前我国重点要求开好现有三套装置，预计2005年国内自产丁腈橡胶产量将达到3.5万吨，约消耗叔十二烷基硫醇250吨左右。 其他方面，由于国内叔十二烷基硫醇供应不足，而且价格较高，因此也在一定程度上限制叔十二烷基硫醇在其他方面的应用，目前少量用于合成农药、润滑油添加剂和油田化学品，2001年国内其他方面消耗叔十二烷基硫醇约400吨，随着我国精细化工的快速发展，预计未来几年将有较大的增长幅度，预计2005年其他方面将消耗叔十二烷基硫醇约600-700吨左右。综上所述，我国2005年叔十二烷基硫醇的国内市场总消费量将达到5620—5870吨左右。而国内生产能力远不能满足国内市场需求，因此发展前景广阔。 叔十二烷基硫醇属于国内供不应求的重要的精细化工中间体，随着我国橡胶和合成树脂工业的快速发展，特别是我国加入WTO后，橡胶等合成材料的制品出口量会有较大幅度的增长，而且国外许多跨国公司来中国合资合作生产橡胶与合成树脂，加之国内精细化工业的蓬勃发展，因此对叔十二烷基硫醇需求量的预测还比较保守，因此叔十二烷基硫醇的市场前景非常广阔。目前国内合成技术基本成熟，因此国内应该大力发展叔十二烷基硫醇生产与应用。针对其合成技术.与生产现状对我国叔十二烷基硫醇工业发展提出以下简要建议：叔十二烷基硫醇合成所需要原料比较特殊，十二烯属于石化原料，硫化氢又剧毒而且气味异常，而且叔十二烷基硫醇的应用领域主要是橡胶和合成树脂，因此国内大型石化企业可以利用自己的副产十二烯和脱硫成份所产生的硫化氢，进行副产或废物再利用，引进国外或采用国内比较成熟的技术建设一套规模化的叔十二烷基硫醇的装置，以满足自身合成材料装置及国内市场的需求。 |
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