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常州凯普肝素钠活性成分被美FDA调查
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一夜间,危机的风暴横跨半个地球,聚焦到了常州凯普生物化学有限公司(以下简称常州凯普)身上。 在美国,已有4人因为使用美国百特医疗公司(以下简称美国百特)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)而死亡,并导致了300多人产生过敏反应和其他副作用。 而常州凯普正是肝素钠中"活性药物成分"的美国供应商SPL(ScientificProteinLaboratories)在中国的合资工厂。 2月19日,美国药监局(FDA)在给本报记者的答复邮件中称,美国的药检专家即将前往中国进行检查,他们待在中国的时间将持续到"问题"查清为止。 处在风暴眼中的常州凯普不愿意多说什么,这家企业的接线员甚至不愿意转接媒体的电话,只是一再重复"无可奉告"。 更多的回应声音是来自于常州凯普的中国同行们。 "肝素钠的原料是一个生产几十年的成熟产品,非常规范,我们觉得不可能是原料的问题。"常州千红生化制药有限公司外销部的负责人2月20日下午告诉记者。这家同样来自常州的医药企业每年肝素钠生产规模比常州凯普更大。 与此同时,从2月18日开始,中国国家药监局和常州地方政府在闭门听取汇报。全球化医药产业链凸现的漏洞之下,中美两国政府机构之间的应急、调查和交流机制引人注目。 "活性成分"疑云 肝素钠是从猪的小肠粘膜中分离纯化的一种天然抗凝血剂。它广泛用于在外科手术前后防治血栓的形成,输血时预防血液凝固和作为保存新鲜血液的抗凝剂。 在美国百特就此次事件的自查中,肝素钠的"活性成分"渐渐被怀疑为使300多名美国消费者致病的"元凶"。 "我们的调查包括:分析所有不良反应的资料寻找其中的共同因素;调查所涉肝素钠产品的整个生产制造过程和分销过程;对已报告有不良反应的批次和无不良反应的批次进行有效的化学和生物学分析来确定其中是否存在差异等等。"2月20日,百特中国公关传播部副总监王星蓉向本报记者介绍说。 在自查中,FDA和百特的专家比较了出现不良反应和没有出现不良反应的批次产品后,发现其中使用的"活性成分"间存在"细微差别"。 基于这些"细微差别",FDA对外公布中着重提及了"活性成分"的来源是来自一家美国供应商,而这家供应商的工厂之一位于中国。 "是FDA在他们对外的答疑中首先公布了百特肝素钠的活性成分来源于中国的信息。"王星蓉强调说,这些差别并不一定就是致病的原因,但将是进一步深入调查的一个重点。 这些说法一经抛出,东西半球的目光立刻聚集在了原料药肝素钠以及它的生产厂家之一常州凯普的身上。 "肝素钠是一个经典产品,几十年来几乎没有发生过不良反应。所以我觉得不可能是肝素钠的问题,估计是其他什么环节的问题,这就不好说了。"上述常州千红药业的外销部负责人对FDA的判断表示强烈异议。 不仅常州凯普,在中国还有多家医药企业正在进行肝素钠的生产。中国是全球肝素钠的主要原料供应国,每年出口量在100吨以上。 该负责人向记者分析说,肝素钠是一个资源依赖性较强的产品,需要从猪小肠内提炼,而且技术已经成熟,所以从事这个原料生产的中国医药企业数量众多。 除了资源依赖外,肝素钠的生产集中于中国,还缘于这条跨越半个地球的原料供应链帮助这些跨国制药公司在专利到期、研究萎缩之际成功地降低了生产成本。"这个药早就不是高新产品,所以要求成本必须降低,美国公司才有钱赚。"常州千红药业的上述负责人说。 包括常州凯普、千红生化在内的众多中国制药公司就这样成为全球制药产业链的一个关键环节,向各国制药商提供价格低廉的原料药。2005年,在规模达310亿美元的全球原料药产品外包市场中,中国所占份额达到14%,超过印度和意大利成为世界最大的原料药供应国。 但是在成药出口方面,印度的大型制药公司令数千家小型中国制药企业相形见绌。印度的成药出口规模约为中国的10倍。 FDA的疏忽 在SPL的官方网站上,关于常州凯普有专页的图文介绍。在网页上,这家企业被称为"拥有经验丰富和人性化的管理"。美国SPL同样宣称,其肝素钠生产已经在2004年获得了FDA的认可,而他们也用同样的规范工艺在常州凯普进行肝素钠的生产。 常州凯普是美国SPL和常州天普制药有限公司(以下简称常州天普)合资的企业,其中美国SPL占股55%,常州天普占股45%。 常州天普也具有实力雄厚的背后股东,上实医药通过天普海外间接持有常州天普约70%的股权。 行业统计数据显示,常州天普和常州凯普两家所生产的低分子肝素钠原料药已经获得日本厚生省批准出口到日本市场,两者占有日本低分子肝素仿制药原料市场的80%。 但常州凯普并没有接受过FDA的正式检查。 "按理说,FDA应该事先检查每家供应商工厂。但事实上他们做不到。"常州千红药业的外销部负责人说,由于FDA目前人手不够,一般都对供应商工厂进行抽查,而不是百分之百的检查。 尤其令中国厂家们不满的是,在百特事件发生后,在还没有来得及查清原因的情况下,FDA就迅速发表了活性成分制造厂商之一在中国的言论,把海外舆论的质疑引向中国的原料药产业。 但FDA似乎并不承认对供应工厂进行"抽查"的说法。FDA药品评估中心及合规研究部副主任Joseph Famulare在面对遗漏检查常州凯普时解释说, 这家中国制造商没有受到检查是因为在FDA的数据库中,他们把它与另外一家公司的名字混淆了。 此前,中国已经是世界最大的肝素原料生产国,但由于以前国产低分子肝素制剂受到产品质量、国际专利保护以及国际药品市场准入等条件的限制,无法大规模进入国际市场。 全球化稽查 在西半球,美国东部时间2月18日下午1点, FDA召开电话会议,向媒体通报这一事件的进展。 在电话会议上, FDA监管事务办公室现场调查部主任Michael Rogers和四位技术人员一起进行了技术性的解释。记者从FDA处获得了这个30分钟的电话会议录音。 "这个星期,我们将到中国常州SPL的工厂去进行现场调查。"这位调查部主任宣布说,检查小组将对中国工厂的设施进行实地检查,检查将决定这个中国公司是否符合FDA的规定。我们将关注它的生产程序以及它是如何遵守药品监管要求的。 这个紧急检查小组将包括一个中文流利的药剂师以及一名药品制造技术的专家。 "我们目前正在检查SPL的威斯康星工厂,以及Baxter在新泽西樱桃山的一个工厂。药品最终是在这里完成的。"FDA着重提及他们已经触及的调查范围。 在东半球,另一种高效的处理机制也在启动。 2月18日上午,常州市委、市政府汇集工商、质检、海关等相关部门召开了紧急闭门会议。记者从参与的一些部门了解到,这个会议上,各部门厘清了在常州凯普事件上的权责关系,并讨论了政府需要进一步采取的措施。 18日下午,更高级别官员到达常州。一个由江苏省药监局参与的省级督察组听取了常州地方政府的汇报,一些书面材料正在准备递交到国家药监局的桌头。 "我们已经主动联络并提供了一份书面报告给国家药监局。"王星蓉2月19日下午说,虽然在这一事件中百特国际和百特中国并无义务向中国药监局汇报,但美国百特主动地通过百特中国和FDA取得联系,并询问可以在哪些方面帮助他们调查此事…… http://www.fda.gov/ora/frequent/ ... in_20080226_483.pdf |
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美国发现中国肝素中有掺假成份大耳朵英语 http://www.ebigear.com 2008-03-22 08:53:57 【大 中 小】【打印】【隐藏广告】_______ 【 大 中 小 】FDA Identifies Contaminant In Heparin Batches A contaminant found in recalled batches of the blood-thinner heparin was deliberately altered in a way that mimicked the real drug, the Food and Drug Administration said, a finding that will add to pressure on U.S. regulators and pharmaceutical companies to step up oversight of burgeoning Chinese drug production. Yesterday, the FDA said the contaminant, which has surfaced in batches of heparin made from active ingredient sourced in China, appears to be a chemically altered material derived from a cheap and widely available substance found in animals, particularly in cartilage. The agency said it isn't clear if the contaminant, called over-sulfated chondroitin sulfate, is the cause of allergic reactions, some fatal, that occurred in people who took heparin supplied by Baxter International Inc., which has recalled the drug batches linked to the problem. The contaminant has been found in heparin taken by people who had reactions. Janet Woodcock, the director of the FDA's drug center, said agency investigators aren't sure how the substance got into the heparin. 'We cannot rule in or out whether this is accidentally or deliberately introduced into the product,' she said. However, Dr. Woodcock said the contaminant seems to have been deliberately processed by adding more sulfate. She said the 'compound to our knowledge is not naturally occurring' and 'didn't come straight from the pig.' Heparin is derived from pig intestines. An FDA official noted that chondroitin sulfate is 'abundant and cheap,' and the chemical processing required to add the extra sulfate 'will not be that expensive either.' The agency said the substance is likely to be less expensive than actual heparin, but FDA officials 'do not have any further data to estimate the cost after the sulfation process.' In some samples of Baxter's active ingredient, the contaminant made up between 2% and 50% of the total material, Dr. Woodcock said. Academic experts said the process of adding sulfate was likely one that would require at least a basic chemical manufacturing facility. The extra sulfate would make the chondroitin sulfate more chemically similar to heparin, and it could have clumped together with the actual heparin in a way that would make it difficult to detect through most standard processing, said Jian Liu, an associate professor at the University of North Carolina, Chapel Hill. The disclosure immediately drew concern from Congress. Democratic Reps. John Dingell and Bart Stupak of Michigan said they planned a hearing about heparin next month. Democratic Sen. Edward Kennedy of Massachusetts said 'it is unacceptable that Americans have died and been seriously injured by what appears to be deliberate tampering.' Sen. Charles Grassley, an Iowa Republican, said the investigation has 'provided additional evidence of the need for a robust foreign inspection program within the Food and Drug Administration.' Last year, the FDA blocked all toothpaste from China at the U.S. border for testing after reports that authorities found diethylene glycol, a chemical used in products such as antifreeze, in toothpaste in Panama and other countries. In addition, wheat flour from China that was used in some pet food was found to contain melamine, an industrial chemical. The substance was blamed for pet illnesses and deaths. The FDA recently announced that it had received permission from the State Department to place eight staffers in China, but its plans were pending authorization from the Chinese government. In fiscal 2007, there were a total of 714 Chinese facilities making drugs or drug ingredients for the U.S. market. Counterfeit drugs and ingredients have been an increasing worry for the FDA. In fiscal 2007, the FDA opened 31 domestic counterfeit-drug investigations, which can involve products with ingredients made overseas. There were 54 in 2006 and 32 in 2005. In 1997, there were just nine. In a statement, the trade group Pharmaceutical Research and Manufacturers of America said 'brand-name pharmaceutical companies work closely with foreign and domestic manufacturers of [active pharmaceutical ingredients] to help ensure that extensive regulatory requirements are met to protect patient health.' Baxter and supplier Scientific Protein Laboratories LLC of Waunakee, Wis., both said yesterday the contaminant seems to have been introduced into the heparin at its crude stage, before it arrived at Scientific Protein's Chinese joint venture Changzhou SPL for processing into active ingredient. Both Baxter and a consultant working with Scientific Protein said the substance appears to be derived from pig tissue. A Baxter spokeswoman said the company is focusing its investigation on 'consolidators and workshops' in China, and added that 'consolidators are a bit more sophisticated' in chemical expertise. Baxter said Scientific Protein uses three consolidators but won't say whether the adulterant is present in lots from one, or two, or all three of its consolidators. The FDA has received reports of hundreds of reactions and 19 deaths of patients after taking heparin. Heparin sold in Germany by Rotexmedica GmbH, a unit of the French company Groupe Panpharma, also has been recalled. Baxter and Rotexmedica relied on different Chinese suppliers. 美国食品和药物管理局(FDA)表示，在召回的抗凝血剂药物肝素中发现的一种污染物，是经过假冒处理故意添加进药物中的。这一发现将促使美国监管部门和制药企业进一步加大对日渐增多的中国药品的检查力度。 FDA周三表示，在使用中国产活性成份制造的那批召回肝素中发现了一种污染物，看上去是一种用可以通过多种动物组织，特别是软骨组织提取的廉价化学替代品。 FDA表示，目前仍不清楚是否正是这种名为“多硫酸软骨素”的物质导致有患者使用百特公司(Baxter International Inc.)的肝素后产生不良反应乃至丧命。百特公司已经召回了这批有问题的肝素。在有不良反应的患者所使用的肝素中也发现了此种物质。 FDA药物中心主任珍妮特•伍德考克(Janet Woodcock)表示，调查人员还无法确认这种物质是如何混入肝素中去的，因此无法确认或排除这是一次意外事故，还是蓄意而为。 但伍德考克称，看上去这种物质经过了刻意的处理，加入了较多的硫酸。她表示，“据我们所知，此种化合物既不会在自然条件下生成，也不是直接来自猪的身体组织”。肝素可以从猪肠中提取而来。 FDA官员指出，硫酸软骨素产量大，并且便宜。而且对这种物质进行“硫化”处理的成本并不高。FDA表示，虽然并未掌握处理后的成本数据，但很有可能会比真正的肝素便宜。伍德考克表示，在百特公司的活性成份样品中发现污染物的含量在2%至50%之间。 有学术专家指出，至少要有基本的化工制造设备才能进行此类硫化处理。协助调查的北卡罗来纳大学(University of North Carolina)副教授Jian Liu表示，经硫化后的硫酸软骨素在化学结构上与肝素更相似，并以相似的方式凝聚在一起，用一般的检验方法无法辨别出来。 这项发现立即引起了美国国会的关注。密歇根州民主党众议员约翰•丁革尔(John Dingell)和巴特•斯图派克(Bart Stupak)称，他们打算在下月就肝素事件组织听证会。马萨诸塞州民主党参议员艾德华•肯尼迪(Edward Kennedy)称，美国人因为这种似乎是蓄意的掺假行为而受到严重伤害乃至丧命，这种事情是不可原谅的。爱荷华州共和党参议员查尔斯•格拉斯雷(Charles Grassley)则表示，此次调查为FDA需要建立更有力的外国检查制度提供了新的依据。 FDA最近宣布，已获得美国国务院批准在中国派驻8名人员，但这项计划仍需获得中国政府批准。在2007财政年度，共有714家中国企业生产的药物或药物成份销往美国市场。 伪劣药品及药物成份已逐渐引起FDA重视。在2007财政年度，FDA针对伪劣药品发起了31项调查，其中包括使用了进口成份的药物。在此之前的2006和2005财政年度，类似的调查分别有54起和32起，而1997年只有9起。 百特公司及其原料供应商Scientific Protein Laboratories LLC周三均表示，在后者的在华控股企业常州凯普药业公司(Kaipu Biochemical Co.)将肝素粗品加工成活性成份之前，这些污染物在粗加工阶段就已混入原料中。百特及Scientific Protein Laboratories LLC的一位顾问都表示，此种物质似乎是从猪组织中提取出来的。 百特的一位发言人表示，公司将调查重点放在“原料集中供应商和生产厂”身上。而集中供应商掌握的化学技术要更专业、更全面一些。百特表示，Scientific Protein有3家集中供应商，但没有透露是在其中一家、两家，还是全部三家供应商提供的原料中发现了掺假行为。 此前FDA共接到因使用肝素而引起上百起不良反应和19起患者死亡报告。此外，法国公司Groupe Panpharma的子公司Rotexmedica GmbH在德国销售的肝素也被召回。不过Rotexmedica和百特的中国供应商并不是同一家。 |
2楼2008-04-14 18:54:45
3楼2008-04-22 10:35:28
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中方专家认为肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”所致 2008-04-22 国家食品药品监督管理局政务网站 2008年4月21日，在美国参加肝素钠问题国际研讨会的中方专家在华盛顿接受媒体采访，根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关性研究等信息，中方专家认为，在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”所致。 2008年4月17-18日， 在美国马里兰州洛克威尔召开了有美国、澳大利亚、丹麦、德国、法国、韩国、荷兰、加拿大、日本、意大利、新加坡、中国等12个国家和欧洲药典会（EP）专家参加的肝素钠问题国际研讨会，中国卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）派出由临床医学、药学、检验、不良反应监测等7名专家组成的代表团参会，会议就肝素钠质量标准、检测方法、检验结果、临床不良反应情况、产品有效追溯以及肝素钠产品的供应等问题展开广泛深入的讨论。 据中方参会专家反映，研讨会上，专家就不良事件进行了讨论，根据美国食品药品监督管理局（FDA）通报的新的检测方法发现部分产品中含有类肝素物质--“多硫酸软骨素”。目前，除美国和德国外，其余国家均未发生不良反应病例报告。美国FDA流行病学专家在研讨会上通报了疑似62例死亡病例与使用肝素钠产品有关，但这些病例来源均为自发不良反应报告系统，报告病例未经临床医生最终核对及确认。中方专家对肝素钠不良反应病人表示关切，但目前还没有不良反应报告病例患者的详细资料。美国Covidien医药公司和 B.Braun医药公司亦从美国SPL公司购买其中含有类肝素物质的肝素钠原料生产注射剂，但没有发生严重不良反应。美国百特公司有的批次的肝素钠注射剂使用的原料不含有类肝素物质，也出现了严重不良反应。因此，中方专家认为，根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关性研究等信息，类肝素物质与临床死亡病例之间及不良反应事件的直接因果关系尚不能最终确定，还需要做进一步分析研究。 肝素钠是临床疾病治疗的不可或缺的药品，中方专家建议，此次肝素钠出现的问题，提醒各相关国家专家应对肝素钠的标准、工艺、检测方法、临床用药、不良反应报告，以及原料、辅料，制剂等全过程全方位开展研究。提高肝素钠的标准，控制其不良反应的机率，是世界各国医学药学面临的共同挑战。 2008年2月11日，美国FDA向中国SFDA通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，中国SFDA高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立部级协调工作小组，对相关企业进行联合调查，对药品进行平行检验，并通过各种方式与美国FDA沟通信息交换意见。 经调查，发生不良反应的美国百特公司肝素钠注射液，其原料来自中国常州由美国SPL公司控股的外商投资企业，法定代表人是美国人，日常生产管理由美国SPL公司派驻总经理全面负责。肝素钠生产工艺和质量标准均由美国SPL公司提供，符合美国药典和美国百特公司的合同要求，所生产的肝素钠全部销往美国。美国SPL公司到中国对常州SPL公司及其原料供应商进行质量审计，常州SPL公司所购买的原料符合采购合同所约定质量标准。美国FDA在2004年确认常州SPL公司作为美国SPL公司的肝素钠原料生产厂。 中国药品生物制品检定所会同中国农业部和质检总局的检验部门对常州SPL公司的肝素钠进行了检验，检验结果均符合美国药典的标准和企业的标准。 在肝素纳不良事件调查处理过程中，中美两国药品监管部门一直保持积极有效的合作关系。中方有关部门愿继续本着科学和实事求是的态度，与美国等国家相关部门就此问题合作开展调查研究。 |
4楼2008-04-23 17:28:59