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木虫 (正式写手)

金虫

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[交流] 国内卡格列净晶型专利分析已有6人参与

近年来，世界各地的糖尿病患者中有90%的人患有2型糖尿病。2型糖尿病的抑制剂中，尤以Invokana(卡格列净的商品名)为首的“重磅炸弹”新药为广大患者受欢迎。
卡格列净的化合物专利未被中国专利局批准的原因尚不讨论，这却给国内的仿制药公司带来些许曙光，因此，国内的各大仿制药公司争抢仿制的机会，而找到新的晶型无疑是给自己获取机会的增加了筹码。本贴试图从各个公司发表的晶型专利着手，分析突破原研晶型的专利的情况。本帖不涉及任何公司利益和机密。

首先，原研詹森药业有限公司中卡格列净的晶型专利是从日本的田边三菱制药株式会社购得，在中国的申请日2009年5月21日，专利号为CN 102675380 A。化合物卡格列净的结晶态是个半水合物[TGA测得的失重为1.705%（理论失重为1.98%）], 熔点为97~100度，可能是个隔离水合物，而非管道水合物。 2theta值（以Cu Kα测得）：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。原研也成功制备了该晶型，而且结晶条件比较适合工艺开发。

最早进入中国专利申请的非原研公司是台湾的神龙股份有限公司，专利号CN 103889429，申请日是2012年10月30日，在他们的专利中有申请无定形的制备方法，以及和不同的氨基酸（D-脯氨酸，L-脯氨酸，L-苯丙氨酸）分别形成人体可接受的共晶的制备方法。不过，从专利的新颖性角度说是有了，应该会被授权。但其实用性可能不是不大，一方面，无定形的制备方法可能保护起来也不是那么容易，毕竟制备无定形的方法太多了。另一方面，要开发共晶，可能无异于开发一个新药，代价大，临床结果也不确定一定好。

国内公司最早申请晶型专利的是苏州晶云药物科技有限公司，专利号CN 103554092 A，申请日是2013年11月11号，他们发现了一个新的B晶型，是从乙醇和水的混合溶剂挥发得到，2theta值（以Cu Kα测得）：6.3±0.2、9.4±0.2、11.7±0.2、12.6±0.2、16.9±0.2及18.2±0.2熔点在约86~96度左右。可能是个水合物或乙醇溶剂合物，由于未提供更进一步的数据（TGA, KF等），所以，并未能确定其为何种溶剂合物，但均值得更进一步的开发，但还不确定该晶型的湿度稳定性如何，需要进一步的评估，以及工艺开发的可开发性也需要进一步的评估。
同时，苏州晶云药物科技有限公司申请了另外两个新的晶型，专利号CN 103588762 A,申请日为2013年11月27号，他们发现了晶型C 和D,晶型C是从四氢呋喃和水的混合溶剂中挥发得到，晶型C在N2保护下在80度加热后得到晶型D，可能为水合物。但由于未提供更进一步的数据支持，所以，并未能确定其为何种溶剂合物，但均值得更进一步的开发，但还不确定该晶型的湿度稳定性如何，需要进一步的评估，以及工艺开发的可开发性也需要进一步的评估。

重庆医药工业研究院有限责任公司在2013年12月13号也申请了无定形的制剂专利。未看到其无定形的制备方法。从报道的实验数据看还不错，不知道其稳定性怎么样，会不会一段时间后转成原研的晶型，这样可能侵犯了专利。

2014年4月1号，有齐鲁制药有限公司和天津大学共同开发的C晶型，其专利号为CN 103936725 A,其采用的结晶条件为乙醇或异丙醇中添加反溶剂和降温结晶，以及丙酮和正丁醇的混合溶剂滴加反溶剂和降温得到，DMF和正丙醇的混合溶剂滴加混合反溶剂和降温得到晶型C，熔点为68度左右，2theta值（以Cu Kα测得）：3.42±0.2、6.57±0.2、12.75±0.2、15.87±0.2、19.86±0.2、24.39±0.2及24.85±0.2从专利数据看，XRPD峰型很粗糙，几乎都是宽峰，DSC图看上去有点像是混晶，不知道稳定性怎么样，进一步开发可能需要花精力。

2014年4月2号，安徽联创药物化学有限公司申请了卡格列净半水合物的制备专利，专利号CN 103896930 A，采用添加晶种的方法得到纯度比原研报道的更高纯的的半水合物晶型。

2014年4月18号，苏州井然医药科技有限公司申请了晶型III和晶型IV的专利，专利号CN 103936726 A，其采用的结晶条件为在室温下加入正辛醇，析出固体，得到的是半正辛醇溶剂合物晶型III。晶型III在40度条件下，加入正庚烷搅拌后得到晶型IV，据专利的数据分析，晶型IV 是无水晶型，熔点在120度左右。并且在经过DVS湿度循环后，吸湿性较小，仍为无水晶型，具有一定的稳定性。
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