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tgforce木虫 (著名写手)
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正大天晴达沙替尼、伊马替尼火箭神速”之我见 转载 已有32人参与
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正大天晴达沙替尼、伊马替尼火箭神速”之我见(更新：梁董秘针对疑夕九个问题的回复） 转载 前日一个名为“凝夕”的博客文章：“天晴火箭PK双鹭驴车”发表后一天之内就被医药魔方数据、医药经理人等微信平台改编删减后予以广泛转载。笔者是一个医药研发者也是老股民，对名为“凝夕”博客的内容经过分析后表达一下不同的观点，供药界同行甄别。 首先翻看最后面的附件表格，三家企业的申报注册时间点。 施贵宝原研自2007年8月至2011年9月历时4年才获批准。 收到正大天晴申报生产资料后三个月内，在正大天晴排序314位就开始审评，后面每月都有“密切”的互动：补充、审核、现考、校核、制证、发证等各环节，动作行云流水，事情一气呵成，感觉仿佛置回到了前一个时代的梦境中。估计除了正大天晴的宝贝项目之外全国有这样待遇的公司及项目几乎无后来者。“凝夕”博主赞叹的正大天晴火箭般神速，外人看来已不是速度快的问题，其实是“无间距”。这样倒也就容易理解双鹭为什么是他们嘲笑的是驴车，还嘲笑双鹭少一个抽打驴子的鞭子了。 但这鞭子和驴子在不同的人看来是不同的代表，有涵义，有深度，可联想。高调的把别人贬为驴子，还要嘲笑要用鞭子。 你也不为“帮”过你的人现在太需要低调着想，下次别人怎敢帮你啊。让我怎么说你好呢！ 再说说惊叹的正大天晴的药价宣传是原研的八分之一的事实实质 施贵宝的“施达赛”是采用的买三增九和慈善机构做赠药的销售模式，患者每年只要先连续买三个月就可以在往后的九个月内获得免费的“施达赛”药品，这样平摊下来每个年除以12个月计算每个月的药价要在原来每月价格基础上打25折即四分之一价格。 正大天晴的“伊泥舒”，由于没有办法采用赠药的模式销售，只能将药价参照施达赛的全年费用（买三个月的价格）打折后平摊12个月的价格来销售。国内企业迄今为止由于商品销售增值税和所得税法律规定限制，无法突破法律规定的原因，导致无法采取赠药的模式销售。若是采取赠药，依照现行的税法，企业非但要白贴药的成本钱，但就这样还不能免除赠送的药物按药品零售价来计征销售的增值税和企业所得税，否则就会构成偷逃税的犯罪。 大家也可以粗算，加上增值税、所得税的税费，若采取买三增九的方式，大致是二十个患者治疗，企业大致只能收三个患者的收益。所以施贵宝原研才是仁者！ 正大天晴的“伊泥舒”看似和BMS的“施达赛”每月的药价相差约有八分之七，实为施达赛全年药价买三增九后分摊至12个月后价格的二分之一。按年计算，采用正大天晴“伊泥舒”的每月药价是施贵宝“施达赛”的一半左右。 若是“伊泥舒”采用每月药价是“施达赛”的八分之一，并且也采用每年买三增九的做法，那就为血液病患者向“伊泥舒”的低价表示有保留地感激！ “伊泥舒”采用“施达赛”年花费的药价费用一半的价格定位已经很有竞争力，但“伊泥舒”疑似在原料药GMP证书还没获得之前（江苏FDA网上至今没有论证通过的信息公告）就抢着急吼吼地在上市，并做出这样的欲盖弥彰的价格宣传，无非是为自己产品今后可能存在专利侵权被判罚停产时先做足悲情牌，博得同情的“愚论”做足铺垫。原因分析如下：在达沙替尼项目上没有检索到正大天晴有任何技术突破及创新没有任何专利申请或授权。“伊泥舒”质量标准“YBH03412013”中所列的特定杂质A及B即为施贵宝在达沙替尼中间体化合物及制备专利CN200580011916.6（CN00806206.4的分案）中要求化合物保护的二个过程中间体。达沙替尼化学性质十分稳定，在各种强制降解条件下不会降解成杂质A及B这二个化合物，若“伊泥舒”不是采用施贵宝专利申请CN200580011916.6的制备路线来制备达沙替尼，有关物质就不需要研究这二个杂质。 施贵宝专利申请CN00806206.4目前已经被驳回生效，但CN00806206.4专利申请在驳回前依法又分出了母案的分案申请CN200580011916.6，目前施贵宝修改后的权利要求范围正处于专利审查阶段。“伊泥舒”所列的杂质A及B结构是施贵宝该制备专利路线关键的必经的中间体化合物，料定施贵宝不会放弃，否则他们的专利律师也会显的太没水平太不称职了，同时也有放水嫌疑。此处仅是猜想，纯属杞人忧天。 所以“伊泥舒”的制备方法是否会涉及施贵宝的化合物专利及路线专利CN200580011916.6的侵权，还需用时间来验证。 再说“凝夕”博主“帮助”正大天晴断定宣称的正大天晴的达沙替尼化合物晶型肯定不侵权分析 施贵宝在中国申请并获得授权的晶型及制备方法专利ZL200580011916.6已经授权。专利申请同步公布的达沙替尼其它结晶晶型均为无法药用的含有机溶媒的溶剂化合物的晶型。由于专利申请涵盖多个无关联的晶型发明，缺乏单一性，溶剂化合物又无药用价值，所以施贵宝修改了权利要求的保护范围放弃了其它溶剂化合物晶型获得专利授权。ZL200580011916.6专利保护了达沙替尼的新晶型并公布了X-RPD，DSC，TGA特征图谱。 正大天晴申报药政注册采取的讨巧办法是采用避开达沙替尼化合物含结晶水的表达方式，看似规避了施贵宝的晶型专利范围，是把本来含结晶水的达沙替尼为了躲施贵宝专利将水分强制干燥掉不足一个结晶水的水分量。有的化合物将结晶水干燥掉后就会表现出化学及物理性质不稳定极易降解等结果，这样的溜滑看似讨巧例子太多，如阿德福韦酯结晶水的晶型例子就是典型案例。相信正大天晴对这个化合物的结晶水晶型印象尤为深刻。在无水或无定形的阿得福韦酯化学性质实在不稳定，被各地药检所抽查有关物质严重不合格到处灭火不及后，干脆回过头来把葛兰素公司的晶型专利给连窝端了。在这之前，还为了无定形的愚蠢专利还和天津医工院对簿公堂，调解下最后互不追究。此事放在现在即使天津医工院把这个专利送给正大天晴他也不会要了。现在，可能就不见得会有这样的好事头了。 对于达沙替尼化合物由于其在水及绝大部分溶剂除DMF、DMSO外溶解度极低，采用一般的不含水的有机溶媒结晶时难以溶解以及制备出的晶体均为溶剂化合物无法药用，只有在有机溶媒含一定比例的水存在的情况下由于存在氢键的作用，这种条件下达沙替尼就会结晶出含一水合物的稳定晶态而不出现溶剂化合物结晶态。达沙替尼一水合物在加热至100度以上或80度以上减压五氧化二磷助干的情况下会逐步直至全部失去结晶水，但放置过程中吸收空气中的水就又会转化至一水合物的稳定态。 所以正大天晴采取的注册策略就是强制干燥结晶水，申报资料写1.5％的水份，原料药又不对外卖的情况下，别人就无法判定是否专利侵权。这样掩耳盗铃的做法果真有用吗，我想到有句俗话说：走夜路吹口哨。 s 谏言“伊泥舒”杂质研究的重大缺陷的分析 再看正大天晴达沙替尼的制备路线对应的有关物质检测方法，由于其是从A化合物和“羟乙基哌啶”化合物缩合生成达沙替尼，所用的“羟乙基哌啶”化合物无紫外吸收，又是在制备成品的最后一步使用，原料药质量标准中却未将该中间体杂质予以研究及严格控制。药物的安全性和质量的可控性存在明显的重大的缺陷。是否如此？内行会有判断。 正大天晴专利策略十分老道，偏对达沙替尼缺席。为何？ 正大天晴历来异常重视专利申请，就连包装盒样稿都不放过，保护的铜墙铁壁。若是正大天晴达沙替尼项目上有技术创新不要别人教也就争着申请专利了。既然正大天晴达沙替尼项目不侵施贵宝的专利，又不侵其他人的专利，该技术目前还没有别的已知方法及道路让大家参照着模仿，正大天晴不妨将自己创新的技术及成果申请专利，这样在药物销售定价时还有加分，加深药界对你是创新者首仿者的胜利者姿态的光辉印象。但正大天晴为什么放着这样的得天独厚的现成创新技术及成果优势不申请专利，外人似乎不太懂正大天晴的密宗招式，但经验告诉我们：出师反常必有妖。 达沙替尼（北京双鹭、正大天晴）质量标准不同之处列表对比 根据表格所列的各家产品质量标准内容不同之处的对比，双鹭药业即便公开宣称其达沙替尼产品质量优于施贵宝或者正大天晴也是一目了然，理所当然。“凝夕”博主恐吓双鹭的诽谤的官司要打就打吧。<b “伊泥舒”很好，但上面的严重缺陷也是明摆着，果真开发的有“凝夕”博主惊叹的这样好吗，各位还是客观分析自己判断吧。 再看看引自“丁香园网站新药讨论版”上正大天晴的甲磺酸伊马替尼项目的讨论有深度的内容，摘录下来引至本文，一并奉上给大家思考判断。 正大天晴的甲磺酸伊马替尼项目的产品上市新闻通稿内容： “近日，从国家药监局传来消息，由江苏正大天晴药业自主研发的伊马替尼及胶囊（商品名：格泥可）通过审评，获得生产批件，正大天晴成为国内首家获得生产批件的企业。 正大天晴于2007年开始此产品的立项开发，历时6年完成申报，经过科研人员的不懈努力，不断探索新的工艺路线，最终成功攻克技术壁垒，突破了原研厂家β、ε、δ等8种晶型的专利保护，研发出拥有自主知识产权的α晶型（申请专利号：CN201210281256.5）。 在研发的过程中，科研人员严格质量控制，采用HPLC、LC-MS、GS-MS、离子色谱等多种手段进行检测，按照欧洲药品审评署（EMEA）的技术要求对全部杂质，尤其对微量杂质进行严格控制，从而使总杂质含量不足0.1%，微量杂质含量不足百万分之二。 2011年底，正大天晴对自制产品进行了人体生物等效性研究临床实验，同时与原研产品进行比较。研究结果表明，两种制剂各项药动学参数均为一致，自制制剂相对原研制剂的生物利用度为102.5%，正大天晴产品与进口制剂的疗效相当，安全性指标完全一致。” 问题一： 正大天晴声称的微量杂质控制不超过2ppm，应该就是指其成甲磺酸盐时采用无水乙醇做为溶剂反应生成并残留的甲磺酸烷基酯。姑且相信这样的反应体系环境生成大量的甲磺酸烷基酯能被处理至2ppm以下，我想请教正大天晴的专家，在原料药中的乙醇你们控制的限度是多少？若是API中有乙醇残留，理论上就在制成片剂或胶囊后放置过程中会有生成甲磺酸烷基酯的可能！若当乙醇在API中的限度是0ppm时，上述合理质疑就可以排除。关键是API在实际控制乙醇残留为0ppm能做得到吗？大家自己判断。 问题二： 专利申请CN201210281256.5第11页，说明的伊马替尼和甲磺酸的摩尔比17.2204：17.1857，成盐是滴加甲磺酸和无水乙醇的混合物，在60度加α晶的晶种。我想请教正大天晴专家的是“滴加甲磺酸和无水乙醇的混合物”，这样的制备工艺有质量源于设计QBD的起码理念吗？申请的晶型专利还在制备时加进α晶的晶种，这样的错误是低级还是故意？即使α晶诺华没有报导这样能获得α晶的晶型专利？ 问题三： 明明是诺华发明的α晶型，比较了正大天晴的和诺华的是一样的晶型。无论从制备方法还是制备所得的晶型本身都是诺华的发明或是发现，怎么会成了正大天晴发明的了呢？正大天晴宣称的研发出拥有自主知识产权的专利晶型这样的结论是从哪儿得出的呢？ 再加一个问题四： 甲磺酸伊马替尼的生物药剂学分类是几类啊？没做这个项目的人不知，但这么高水平的正大天晴专家不会不知的。这样的生物药剂学分类的制剂若做出生物不等效的结果会让人笑到岔气的。要做这个制剂不出等效来就值得研究人的水平原因了。 甲磺酸伊马替尼正大天晴做的有你们自己宣传表现出高深莫测，那种勇攀高峰的胜者姿态的吗？看了让人泛起一阵鸡皮疙瘩。 结语： 目前正大天晴却以“伊泥舒”每盒药价是原研“施达赛”的八分之一的宣传来误导社会舆论，蒙蔽大众的眼睛，为自己可能在往后被判侵施贵宝专利权益情况下下市时博取部分人的同情，打悲情牌做足铺垫。但另一方面，正大天晴这样对施贵宝的专利权不管不顾，采用丛林法则任意使用，可谓是机关算尽。正大天晴在药物研发上是有些区别与别人的业绩，原因大家都有心里各自有谱。俗话说了出来胡混迟早要还！ 正大天晴若是还清醒，还是回归实事求是谦虚些好。且不要以为自己能做几个药就了不起，张牙舞爪，目中无序，欺世盗名。 我们国家所处已经是法制时代，国家对专利知识产权的保护也和国外发达国家一样作为立国之本。国家及社会、经济的发展不会允许对他人的专利权益任意使用，还理直气壮不以为耻反以为荣的野蛮境地；国家及社会的发展也决不会允许及容忍守法者还要被违法者嘲笑的状况出现，这是挑战嘲笑法制社会秩序的底线。 国家及社会倡导及希望的是各行各业有规则守法的有序运行。在药物研发及涉及专利侵权事情上，正大天晴体虚却又太高调，不但对社会、对老百姓没有益处，还会给CFDA和我国政府带来严重的负面影响及麻烦，甚至还会破坏国家经济发展的大好国际环境及局面。 原帖地址http://weibo.com/p/1001603737060568659927 梁董秘针对疑夕九个问题的回复，以及疑夕对梁董秘的答复把互动平台的回复转帖过来，请大家看一看。供学习参考使用：） 董秘在互动平台的评论和回复真是太直接，太犀利了！看来双鹭药业这次是憋不住火了。也许梁董秘情绪有点小激动，因此，有些回复可能略为直接，不过，事情说得很清楚。这个回复不仅对判断达沙有价值，也对以后的来拿，以及后续的可能突破专利的产品有价值。 这应该不仅是董秘的态度，应该也是徐明波的态度，否则，这么点明公司和博客作者名称，并且潜台词这么丰富的内容，董秘不会轻易放在网上的。有些回复实在是潜台词丰富，让人回味。 1. 达沙替尼的专利问题 原研厂家在中国申请了四个达沙替尼相关专利，即CN1989969、CN1348370、CN1764454、CN1980909，前三个专利目前都没有权利，最后一个有授权即我们常说的晶型专利。CN1980909提供了多种晶型的制备方法，包括一水合物、丁醇合物、纯形式N-6、纯形式T1H1-7，权利声明只要求保护一水合物，也就是原研药所用晶型。双鹭药业（南京卡文迪许）自己研发了达沙替尼两种晶型，并申请专利CN101891738进行保护。 董秘回复： 陈述事实，却未提及正大天晴是否拥有专利，也未提及正大天晴研发并拥有新的不同于原研厂和双鹭药业的晶型。各位可以把已上市的正大天晴与原研厂的产品进行晶型鉴定（片剂粉沫衍射），结果就会水落石出。在知识产权问题上，大家都应该诚实吧。 2. 正大天晴侵权吗？ 正大天晴的达沙替尼是无水物，可能是直接用CN1980909中的方法制备，也可能是用自己的方法制备的，这要看它的工艺资料（企业秘密）才知道。但无论如何都不够成侵权，因为原研晶型专利只要求保护一水合物，其他的都没有写进权利声明。权利声明范围越小，专利往往越容易授权，原研厂家只报护它用到的晶型，没有保护太多晶型来阻碍仿制药的进入。 董秘回复： 既然是否侵权要看工艺资料才知道，为何又断言无论如何都不构成侵权呢？疑夕你说正大天晴的达沙替尼是无水物，可能直接用CN1980909中的方法或自己的方法制备，就能真的证明正大天晴上市的产品是无水物吗? 这个问题不难确认。 判断是否侵权应该是鉴定已上市的产品。后附正大天晴原料、制剂与原研药各自的质量标准，请行业内的专家看看，是否构成侵权应该不难判断。取正大天晴已上市布货的产品做一鉴定应该没什么难度。 不过有一个难题不知正大天晴是怎么解决的。上市的产品如你们宣传的一样就与申报的质量标准不一致，按你们申报的质量标准生产了又怎么规避专利侵权问题呢？两个关键杂志都是原研药专利合成路线中受专利保护的中间体，这要如何解释呢？ 疑夕你前面的辩解太苍白无力了。当然这完全可以骗骗不懂专业的众多非专业人士。如果专业知识不够也罢，但如果明白一切却故意搅浑水、混淆视听则是道德品质的问题。 3. 晶型对药物疗效的影响有多大？ 晶型对药物疗效是有影响的，原理如下：晶型影响药物的稳定性、水溶性和溶出度，溶出度影响药物的生物利用度，生物利用度影响疗效，如果两种晶型生物利用度参数相似，可以认定不影响疗效。晶型影响药物稳定性及整个质量控制，如果厂家能够证明药物质量可控，则新晶型可接受。FDA/CFDA不认为晶型对药物有效性、安全性的影响达到必须通过大规模临床试验消除的程度，因此没有设立改晶型的单独注册通道。 董秘回复： 达沙替尼BCS分类属于II类--底溶高渗的药物。药物的吸收及疗效评判的指标和模拟的体外溶出释放曲线有关。这个评判在模型建立的情况下，很容易评价。人家的专利晶型你不可以随便使用，这是规矩。疑夕，你是专业人士，不该回避这一点。 ４. 正大天晴的产品劣于原研吗？ 正大天晴采用无水物，而原研厂家没有保护这种形式，很大可能是某一方面比不上一水合物，但不一定是生物利用度不好，也有可能是工艺成本较高，比如需要高温除水。CFDA认为正大天晴研发的达沙替尼稳定性好，质量及临床疗效与国外上市的制剂一致，这是官方认定正大天晴的产品合格。双鹭药业如果公开宣传正大天晴的产品劣于原研，正大天晴可以以造谣诽谤起诉。 董秘回复： 看看原研药、正大和双鹭各家产品的标准这是一个不难回答的问题。上面的辩解苍白无力。用了“不一定”、“不好说”等模糊措辞描述自己的无水物的生物利用度，也承认仿制比不上原研（注意承认自己是仿制），承认原研厂家没有保护无水物很大可能是某一方面比不上一水合物，只好用官方批了就是认定的合格产品来辨解。 不过讨论产品是否劣于或优于原研，只需对比一下正大天晴的原料、片剂与原研药的质量标准就能明白一切。正大天晴是不是以仿制药（与原研药的资料一致）申报，对外宣传又是另外一套呢？当然CFDA审批不需考虑专利问题，审批没有问题，但正大天晴销售也不会有专利侵权问题？ 当然很多人不会想到，但有些企业对此轻车熟路。报的是报的，做的是做的，宣传的是宣传的。达沙替尼用此伎俩难道是第一个？ 疑夕，你们生产并已布局的产品是按质量标准做的呢，还是按宣传的做的？当然你自己最清楚。 不要以为可以永远欺骗大众。 ５. 双鹭药业的产品优于原研吗？ 双鹭药业虽然也是一水合物，但此一水合物非原研的一水合物，否则也不能拿到专利权，双方优劣五五开。问题是根据现在的药品注册程序，仿制药相比于原研药只有劣于、不劣于两种选择，如果要证明仿制药优于原研药，那不是单纯比生物利用度能证明的，必须做随机双盲对照试验，全面对比仿制药与原研药的安全性、有效性。我没见过哪个药单纯靠改晶型就能显著提升有效性、安全性，也不认为双鹭会花大力气去冒险，证明自己的比原研的好。在CFDA没有认可的情况下，双鹭药业不能公开宣称自己的产品优于原研，现在投资人应该考虑的是双鹭的达沙替尼是否劣于原研，考虑其他的有些不着边际。至于患者是否能感受到好晶型带来的优势，那简直比登天还难，再说他们也没有生命去把各厂家的药都试一遍。 董秘回复： 很奇怪呀，既然承认双鹭药业的晶型专利为什么又说仿制药只有劣于不劣于两种原则，硬把双鹭拉到仿制的队伍来？CFDA现在批准你了还没批准双鹭就说明你比双鹭好，双鹭比你差？从你的论述看应该也属于专业人士吧，既然是专业人士就应该说话专业啊，欢迎大家将二者的产品质量PK一下。 还是那句话，如果明白一切却故意搅浑水、混淆视听则是人品道德问题。 ６. 双鹭药业有专利是否意味有优势？ 专利授权意味着发明与现有技术相比有显著进步，但这里的“进步”是纸面上的，而不意味着在疗效上有实质进步，我没见过哪个专利因为无显著进步被诉无效。能够认证药物有进步的只有药监部门，但药物不可能等FDA或CFDA批准了才申请专利，因此在专利局眼里新的东西一般是有进步的，毕竟以前没做出来。我国专利药是有定价优势的，但有专利不一定就按专利药定价，比如你把药品包装盒申请专利，或者搞个新的药品生产工艺，这些都是很容易的，想通过这种办法卖高价却是很难。双鹭没有能力证明自己的达沙替尼优于原研，也就没有证明自己的达沙替尼优于正大天晴的，在这种情况下，所谓的专利就是一张废纸。 董秘回复： 拥有专利当然拥有优势！不错，目前国内存在着大量垃圾专利，但是你暗示双鹭专利没什么价值、甚至拿包装盒专利来比喻的做法很可笑，用你自己的话说是不是吃不到葡萄说葡萄酸？逐一分析你的论点相信投资者已清楚地看清了你的人品。你说能够认证（应是证明的意思吧）药物有进步的只有药监部门这话太低极了吧？证明药品质量和疗效的只能依据全面的质量检测和临床试验数据，CFDA也据以此判断吧。你说双鹭没有能力证明双鹭的产品优于原研，你有能力证明双鹭的产品劣于原研？！你说不能证明优于原研就不能证明优于正大天晴，专利就是废纸一张。这是你自己的逻辑！或是你能证明正大天晴产品质量优于或等同于原研？或是你认为CFDA首家批准了你就证明了你优于或等于原研？不该这么弱智吧？ 还是那句话，如果明白一切却故意搅浑水、混淆视听则是人品道德问题。 ７. 双鹭药业和正大天晴谁是首仿？ 首仿是指国内厂家上市的第一个非原研药，后面的仿制药都要参考它的价格定价，而且必须比它低，很明显正大天晴是首仿，而且它定出的价格已经出来了。首仿本来与注册分类的3+3和3+6无关（与注册分类中的新药、仿制药无关），需要说明的是，正大天晴拿到文号靠的是CXHS1200205- CXHS1200208四个受理号，与双鹭药业一样，都是按3+3程序走的。正大天晴是2012年9月申报，到2013年拿到CFDA批准文号，整整耗时一年，双鹭是2014年4月申报，至少是明年才能批下来，况且现在市面上已经有达沙替尼仿制药了，CDE也不会太着急审评第二个，双鹭老老实实排队吧。 董秘回复： 本来我们一直低调，只是强调我们有专利，别人不可能绕过专利，从不多说。但对方公然挑衅，为了我们的名誉就把该说的都说出来。还在混淆关键问题！硬把双鹭拉到仿制阵营。你说你是首仿规避了专利但如何解释你与原研药的质量标准对比？你断言已经有仿制药上市双鹭药业的要明年才能批下来。说什么CDE不会着急审批，教训双鹭去老老实实排队。你真以为CFDA你是领导或是你家开的？你这种语言让人浮想联翩，是不是故意损害国家机关形象或故意抹黑，或着你有能力摆平所有事？你是不是有能力影响药品的正常审评？ ８. 正大天晴定价太低吗？ 正大天晴的达沙替尼定价只有原研的1/8，50 mg的70元/片，20 mg的35元/片，说这个价格低的家里肯定没有CML患者。我一直认为仿制药应当回归成本价，但由于达沙替尼原研价高、患者少，加上正大天晴是首仿，这个价格还不算太高。正大天晴没有把价格定太高，原因大概有三点：（1）我国患者普遍没钱，定到原研的1/2也没几个人用得起，最终只能不用或者去地下市场，真正有钱的肯定也不在乎原研贵那么一点；（2）我国医保不给天价药报销，价格10000元/月的仿制药想进医保？你是美国来的吧；（3）价格低有利于市场推广，CML是个慢性病，患者如果认准了一个牌子一般不换，正大天晴正好有先发优势。 董秘回复： 该信息纯属误导，揣着明白装糊涂有意思吗？你的定价是原研厂定价的1/8，但是否也象原研一样买3赠9呢？如果不是，你的定价只是原研实际价格的1/2吧，把自己伪装得高大上一但被人扒掉外衣可怎么办啊？诬蔑双鹭想吃独食可有点笑话呀，正大天晴的一系列动作不是想吃独食，吃相也太难看了吧！ ９. 双鹭药业输在哪里？ 正大天晴与双鹭药业的PK中，可以说双鹭药业完败，现在只能眼睁睁地看着正大天晴的产品进入各个省市销售，而自己的还在CDE排队。两个厂家几乎同时申报临床，同样都是异于原研的晶型，但最终的产出却相差了两年，双鹭应当深刻反思自己为什么做得那么慢？（个人猜测原因，一种可能是研发效率不高，另一种可能是双鹭的一水合物本身就不如原研的。）双鹭确实是有想法的，申报晶型专利无非是要吃独食，但不应该轻视对手的研发能力，你能解决晶型问题，别人会可能会解决。该快的就应该全力去做，对于仿制药而言，抢先机比吃独食更加重要，双鹭以为有专利就万事无忧，结果马失前蹄。不少人说正大天晴仿制的伊马替尼、达沙替尼这不好、那不好，属于吃不到葡萄说葡萄酸，对于普通癌症患者而言，能早日用上仿制药，能早日拿医保报销，那就是天大的好事了，做得好但吃不到有毛用？ 董秘回复： 现在言胜败太早了吧？你说双鹭轻视了对手，不知是指轻视的是研发能力还是公关能力？你说双鹭能解决晶型问题，别人也可能解决，不排除你去随便申请一个晶型专利。但也不排除个别企业用这个晶型申请专利，做的却是另一个晶型。 疑夕，只要你们生产上市的产品与你申报的所有资料完全一致又规避了专利，那么我佩服你！但如果你宣传的与实际做的完全不一样，而又以此成功阻挡了别家企业的话，那么我鄙视你！所有的药企都会鄙视你！ 你说双鹭药业做得好但吃不到有毛用，你还有一点良知啊，知道双鹭做得好，但一句有毛用又暴露了你的层次和修养。 最后奉劝你一句，不要逼人太甚，不要妄想以为狂掷金钱就能把堂堂国家政府部门掳为自己的办事机构。反腐炮声隆隆，侥幸躲得了初一，还有十五。 焦点访谈这么快就淡忘了？记得当时你们的人四处宣扬：一切摆平了。真的吗? 难道之前被黑企业的反击还不能让你们清醒一些？上帝让你亡，先让你疯狂。 随便一翻啊，看到了北京市高级人民法院（2014）高民终字第278号等民事裁定书，诸位可好好看看。 答双鹭董秘 疑夕 http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10102uymy.html … 1. 正大天晴是否侵权，原研厂家最清楚，专利纠纷也在天晴与原研之间展开，我们都只是看客。 2. 正大天晴的产品何不合格，比不比得上原研，CFDA说了算。 3. 我说双鹭原研优劣五五开，仿制药没法证明自己疗效比原研好，除非你有钱做头对头。 4. 双鹭专利能否带来市场优势，过几年就能看出来，其实双鹭自己也清楚。 5. 我没有必要比双鹭拉到仿制阵营，中国创新药圈子从来都不大。 6. 焦点访谈中的天晴、GSK是制药的原罪，其实我也时刻提醒自己忏悔。 7. 我和天晴、双鹭都不是利益相关方，确实有网友经常问，我才会用自己的知识解答，对错大家自己去分辨。 8. 我看了辉瑞普瑞巴林一案才明白，Teva比国内仿制药厂强的不仅是技术，还包括专利策略。 9. 我上无愧于天，下不怍于地，人品道德如何，你说了不算。 10. 我最不怕的就是反腐 部分图片无法显示，可参考http://www.hfoom.com/view/20140728/21907.html |
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雁过无痕
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转个crystpharm的帖子 百时美施贵宝(BMS)，正大天晴和北京双鹭作为国际和国内优秀的制药公司，每家公司都有许多值得同行学习和借鉴的地方。近几天关于“达沙替尼”沸沸扬扬的讨论，关键是围绕正大天晴和北京双鹭的达沙替尼晶型是否具有创新性以及所生产的药品是否侵犯原研药公司BMS的晶型专利。 作为一家在制药行业专业从事药物晶型研究的公司，苏州晶云无意为哪家公司站队。本文旨在从学术和技术角度，对大家讨论的几个晶型进行分析，探讨这三家公司所涉及的晶型之间的关系和相关问题，供大家参考。 1. 正大天晴开发的无水晶型稳定吗？是否侵犯BMS的晶型专利？ BMS在中国授权的晶型专利CN1980909只保护了单水合物晶型H1-7, 所以理论上只要正大天晴能够如其所称，开发的是无水晶型，并且能够保证在原料药和制剂生产中以及药品保存中无水晶型足够稳定，不会转变为单水合物晶型H1-7, 则其产品不会对BMS侵权。 那么达沙替尼到底存在多少种无水晶型，这些无水晶型是否足够稳定呢？据晶型专利CN1980909的披露， H1-7干燥脱水后会变成一种无水晶型T1H1-7，其晶体结构和H1-7十分相似，但该无水晶型暴露在空气中或者较高的湿度下，很容易转变回晶型H1-7, 所以该晶型的物理稳定性并不理想，是一个较难生产和保存的晶型，如果产业化，侵犯BMS晶型H1-7专利的可能性较大。施达赛短文“正大天晴达沙替尼，伊马替尼火箭神速之我见”中提到的，“正大天晴申报药政注册采取的讨巧办法是采用避开达沙替尼化合物含结晶水的表达方式，看似规避了BMS的晶型专利范围，是把本来含结晶水的达沙替尼为了躲施贵宝专利将水分强制干燥掉不足一个结晶水的水分量”，猜测的是这种情况，但根据仅有的公开资料，尚不能判断正大天晴是否开发了这个无水晶型T1H1-7。 当然，并不是每个无水晶型都需要通过水合物晶型脱水制备。比如BMS在专利CN1980909中公开的另外一个无水晶型N-6, 该晶型可以通过溶液结晶的方法直接制备，无需通过H1-7水合物脱水制备。无水晶型N-6，在一定湿度下会转变成单水合物H1-7，但它是一个在动力学上相对稳定的晶型，换句话说，如果严格控制其生产和储存条件，无水晶型N-6有可能保持稳定，在一定的条件和时间内不会转变成水合物晶型H1-7。另一方面，如果原料药和制剂生产工艺以及保存条件控制不当，无水晶型N-6会有转变成单水合物H1-7的风险，从而存在专利侵权的可能。 除了以上两种无水晶型，国际专利上还报道了一些其它的无水晶型，比如US7973045（该专利目前未进入中国）中保护的晶型B。目前还不能判断或确定正大天晴药品中使用的是哪种晶型，要回答这个问题，可以通过XRPD/ssNMR等技术手段对药品进行制剂中的晶型鉴定。 2. 北京双鹭开发的是一个什么晶型？它是否可能侵犯BMS的晶型专利？ 现在来探讨一下北京双鹭开发的达沙替尼晶型。北京双鹭是从南京卡文迪许引进技术，使用的是卡文迪许已授权CN20101902605专利中保护的晶型I（一水合物），此专利同时也公开了晶型II。 据该专利报道，卡文迪许被授权的晶型I是个一水合物，在热重分析(TGA)中脱水3.60%，通过卡氏水分法测定的水含量为3.59%。且该单水合物在置于强脱水剂的密闭环境下会逐步失去（部分直至全部）结晶水，但将该失去部分结晶水的多晶型露置于空气环境中一段时间后又会逐步恢复至晶型I一个结晶水的状态。 对其公开的晶型I的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)进行分析，可以发现其XRPD图谱和BMS保护的晶型H1-7的XRPD图十分相似但确有不同之处，从专利申报的角度看，确实具备新颖性。进一步的研究发现，H1-7加热到150度高温脱水后得到的无水晶型XRPD图刚好和卡文迪许报道的晶型I吻合。独立研究表明，H1-7高温脱水的无水晶型在常温常湿下放置一段时间，会转变回晶型H1-7。从技术层面来说，依据已经公开的数据和分析，卡文迪许保护的水合物晶型I存在2个疑问。第一，其授权专利的晶型I是否真的是单水合物？从目前专利公开的数据来看，证明其是单水合物只有TGA和卡氏水分法两个间接的方法，但此两种方法并不能排除水分是无水晶型因为引湿性所致，技术上可以有不同的方法进行进一步的确认，比如通过湿度或者温度控制的XRPD分析，以了解该晶型在不同的温度或者湿度下晶体结构的变化，从而间接了解其是否含有结晶水，或者通过单晶的培养和结构解析来确定其晶体结构。第二，是否有可能卡文迪许专利中保护的晶型I的XRPD图刚好是在湿度较低的环境中得到的？也就是说它对应的刚好就是晶型H1-7高温脱水后所得的无水晶型，而其TGA和卡氏水分的结果可能是无水晶型吸水后已经转变成晶型H1-7的情况下所测得的数据。具体是否如此，在没有更多的分析数据之前，无法做出准确判断。 根据以上分析，无论卡文迪许保护的晶型I是一水合物晶型还是H1-7高温脱水后得到的无水晶型，其晶型在原料药和制剂生产以及药品储存中的稳定性都存在一定的不确定性，存在着转变成BMS保护的专利晶型H1-7 的可能性及风险。当然，从技术上我们也并不能排除北京双鹭在工艺和包装上进行了严格控制，能够有效避免其晶型转变成BMS的专利晶型H1-7，从而规避专利侵权风险。 如前所述，要真正回答正大天晴或北京双鹭到底用的是哪个晶型，是否有对BMS的专利侵权，可以通过XRPD/ssNMR等技术手段对原料药或药品进行晶型鉴定。 对于达沙替尼的晶型问题或者药物的晶型问题，感兴趣的同行，欢迎随时交流。苏州晶云致力于利用先进的药物晶型技术，帮助国内外制药企业更快的将高质量的创新药和仿制药推向上市。让病人用上好药，让创新企业的专利技术得到保护，让中国的药物研发环境更加公平公正，这是每个从事药物研发人的梦想，让我们一起努力！ *************************************************************** 免责申明： 本文的任何观点以及分享的研究结果都是苏州晶云根据公开的学术文献，专利以及对已经公开的药物展开的学术研究的结果，不涉及到和其中任何一家公司的合作成果。 *************************************************************** [ 发自手机版 http://muchong.com/3g ] |
6楼2014-07-29 20:35:20
雁过无痕
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