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[交流] 生理药代动力学模型（PBPK）在制药企业中的应用已有3人参与

1.【辉瑞应用案例】：基于生理药代动力学模型(PBPK)预测21个化合物经静脉和口服给药后在人体的PK曲线--
Simulation of human intravenous and oral pharmacokinetics of 21 diverse compounds using physiologically based pharmacokinetic modelling. Jones HM, et al. (2011) Clin Pharmacokinet. 1; 50(5): 331-47. (IF: 6.109)
【摘要】背景：现在，越来越多的制药企业都意识到，在化合物筛选过程，提前预测化合物在人体的PK行为是十分重要的；文献中也报道了很多方法来实现这种预测。
方法：在本文中，我们比较了GastroPlus软件内建的生理药代动力学模型(PBPK)和辉瑞公司日常用的经典一房室模型，对人体药时曲线预测的准确性。选择了辉瑞公司21个化合物最为模型药物，这些化合物临床前及临床数据都表现出一定的差异性；针对每一个化合物，分别模拟了静脉和口服给药后的药代动力学曲线。此外，为了减小预测的误差，本研究将实测的清除率加载到模型中去。
结果：模拟结果显示，PBPK方法的精准性要由于传统的一房室模型，而且在很多例子中这种差异都体现出一定的统计学分析意义。值得一提的是，PBPK模型可以很准确地预测被动扩散和吸收的过程。当然，在清除率和主动转运的预测方面，目前PBPK模型还有一定的局限性，这个需要在将来的PBPK模型中得到进一步的加强。PBPK模型的一个重要优势，就是对于很多测试化合物，该模型能很准确地预测多形状的药代曲线。
结论：通过本研究的评估，阐述了PBPK方法在人体PK预测方面的功能。PBPK模型可用到药物研发各个阶段，以增强对一个特定化学系列化合物的理解，指导试验，辅助候选化合物的筛选以及指导临床试验方案的设计等。

2.【PK-PD结合模型】：整合体外和临床前的体内数据预测药物在人体的有效剂量和药动行为
Practical Anticipation of Human Efficacious Doses and Pharmacokinetics Using In Vitro and Preclinical In Vivo Data.
Heimbach T, Lakshminarayana SB, Hu W, He H. (2009) AAPS J. 11(3):602-14. (IF: 4.386)
【摘要】在药物早期的研究过程中能否精准的预测人体的PK和PD将会起到至关重要的作用，特别是对于有潜力的化合物，我们必须明确它的安全、有效和可调控的给药方案。虽然在人体预期的给药剂量的研究中，成功的整合临床前的PK/PD数据所带来的优越性是得到了公认的。但是制药科学家们在实际的工作中却面临着众多的困难和挑战，尤其是化合物因受到吸收、分布、代谢、排泄和处方性质等影响后最终引发的PK/PD的影响。本文分别对BCS I-IV类药物基于其临床前数据去估算人体的PK/PD，以及通过该模型如何对处方制剂的有效剂量进行估算进行了综述。人体预期给药剂量的案例表明临床前和临床的PK/PD对处方开发的风险评估、先导候选化合物的筛选和临床结果的预测都起到了非常有效的作用。清除率采用异数放大的方法进行估算，人体表观分布容积则采用GastroPlus的PBPK模型进行表征。并且对利用肝微粒体的体外代谢数据进行清除率的IVIVE转换从而提高模型预测的准确性进行了讨论。整合先导化合物临床PK/PD和制剂的信息通过“反向药理学策略”的案例可以最大限度的减少PK/PD预测不确定性。生理模拟软件GastroPlus可以用来指导临床前的处方设计和估算人体的PK/PD，从而便于进行化合物的筛选和对后期药物的发展进行风险评估等工作。

3.【Roche经验】：生理的吸收模型在药物研发过程中的应用
Applications of physiologically based absorption models in drug discovery and development.
Parrott N, Lave T. (2008) Mol Pharm. 5(5):760-75. (IF: 4.57)
【摘要】本文综述了应用生理的吸收模型去指导新药的研究和开发。从药物发现阶段先导化合物的优筛到临床前候选化合物的选择，再外推到临床2期药物的研究以及处方的设计和开发，该模型都能一一起到指导和决策的作用，早期模型是通过整合了众多的数据和转化种属之间的生理差异对临床前不同种属的体内行为进行预测的。通过对比模拟的和实测的血药浓度，能够帮助我们分析和发现更多药物在体内所潜在的机制现象。参数敏感性分析（PSA）可以进一步探讨关键性因素对化合物吸收的不确定性影响，指出哪些因素是化合物吸收的限速因素，有助于化合物的评估和后续的发展。对于人体PK的预测，生理模型的预测方法可以提供非常可靠的准确性，基于临床1期的数据进一步优化后的模型对于后期制剂的开发将有着更大的意义和作用。模拟结果的准确性取决于体外方法所产生的体内相关数据的质量和丰富性，如溶解度，通透性等。此外在转运体所介导的体内过程的研究中，生理模型也将起到非常重要的作用。

4.【Pfizer应用案例】：采用生理药代动力学模型及经典一房室模型预测口服cMet激酶抑制剂在人体的PK行为
Prediction of Oral Pharmacokinetics of cMet Kinase Inhibitors in Humans: Physiologically Based Pharmacokinetic Model Versus Traditional One-Compartment Model
Yamazaki S, Skaptason J, Romero D, et al. (2011) Drug Metab Dispos. 39(3):383-93. (IF: 3.361)
【摘要】本研究的目的是为了评估生理药代动力学模型(PBPK)对预测口服适量cMet激酶抑制剂血浆药时曲线的准确性；所采用的药物为(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-乙烷-1H-吡唑-4-乙烷)-哌啶-2-氨(PF02341066) 和2-[4-(3-喹啉-6-亚甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]对二氮杂苯-5-乙烷)-吡唑-1-乙烷]-乙醇(PF04217903)。对比了PBPK模型以及基于异速放大的经典一房室模型对PK预测的准确性。蛋白结合在种属间的差异具有一定的线性关系，采用这种相关性进行异速放大来预测清除率是一种比较有代表性的方法，而且相比其它方法来预测人体PK，该方法将更加准确。
与经典一房室模型相比(预测误差分别为1.8倍和1.9倍)，整体的PBPK模型对PF02341066(1.2倍误差)和PF04217903(1.3倍误差)的AUC预测更加准确。更加重要的是，PBPK模型对PF02341066和PF04217903的血浆药时曲线的预测也与实测曲线比较一致，可以观察到实测曲线的多指数下降趋势，进而在半衰期(t1/2)的预测方面也就更加精确了：对PF02341066和PF04217903来说，实测值分别为10小时和12小时，预测值分别为6.6小时和6.3小时；而采用经典一房室模型预测的t1/2分别为17小时和1.9小时。因此，相比经典一房室模型来说，PBPK模型对PF02341066和PF04217903的PK预测来说是一个更加有用和可信的方法。总之，当前这个研究通过实例展示了PBPK模型可以用于人体PK的预测。

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