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yaoguiyang: 金币+60, 翻译EPI+1, ★★★★★最佳答案 2014-06-20 12:41:46
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另一方面，Toll样受体的不恰当激活有助于各种人体疾病的发展，包括系统性红斑狼疮(SLE)、细菌性败血症、炎性肠道疾病、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。组织感染或受伤时，感染或受损组织释放出各种能吸引和激活先天性免疫细胞的细胞因子。来自宿主细胞或细胞内微生物的核酸能被核酸感知的TLRs识别，可能导致诱发病理性炎症反应。在有细菌性败血症、中毒性休克、SLE或类风湿关节炎的病人的细胞间隔中发现低甲基化CpGDNA或RNA，这些细胞外核酸与疾病的发病有关。尽管在多细菌败血症和自身免疫性疾病模型中，用受体拮抗剂抑制一两种核酸感知的TLRs经证明能在一定程度上衰减疾病发展，TLR蛋白家族的过剩显示，同时抑制所有核酸感知的TLRs是控制人体中核酸诱发炎症的最有效方式。由于所有的核酸感知TLRs都结合RNA或DNA，尽管每种TLR配体含有可分辨的分子模式，我们假设与DNAs和RNAs结合的成分也许能抑制以核酸为媒介的所有RNA和DNA感知TLRs的激活，不论其顺序、结构或化学。于是我们证实，特定的阳离子聚合物能充当分子清道夫，阻断细胞外ssRNA、dsRNA和未甲基化DNA的免疫刺激作用。结合核酸的聚合物抑制以核酸为媒介的TLRs激活。我们最初评价巨噬细胞中6种已知结合核酸并能减弱以核酸为媒介的TLRs激活的成分：聚氨基磷酸酯聚合物(PPA-DPA)、聚酰胺-胺树状大分子、1,4-二氨基丁烷芯PAMAM-G3(PAMAM-G3)、聚-L-赖氨酸、β-环糊精的聚阳离子(CDP)、溴化己二甲（HDMBr）和硫酸鱼精蛋白。通过TNFα和IL-6产物的测量及CD80表现度，除硫酸鱼精蛋白外的所有成分都阻碍TLR3被合成dsRNA、聚肌胞苷酸(poly I∶C)激活。此外，3种阳离子聚合物，CDP、HDMBr和PAMAM-G3阻碍合成CpG DNAs（CpG 1668）激活TLR9。类似地，这3种聚合物阻碍ssRNA-脂质复合物（ssRNA40）激活TLR7。这类阳离子聚合物在以核酸为媒介的TLRs激活中是特例。它们不抑制识别非基于核酸的TLR激动剂——如细菌LPS、Pam3CSK4、合成细菌脂蛋白、TLR2/1复合物——的TLRs的激活。此外，CDP、HDMBr和PAMAM-G3在各种原代细胞包括B细胞、成纤维细胞和树突状细胞（DCs）内中和各类基于核酸的TLR激动剂的免疫刺激活性。 |
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