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路基亚的暴诞

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[资源] 癌症孤儿药其实不孤单

前言：本文里有大量统计图，原文在下面，与各位分享

一．孤儿药的前世今生
  在说这个之前，先得说说罕见病，在美国，罕见病指的是每年患病人数少于20万人的疾病，日本是5万人，澳大利亚是2000人，平均发生率是0.65~1%，如果按照此比例计算，我国现阶段罕见病就超过千万人之多。而到目前为止，国内尚无针对罕见病治疗的“孤儿药”的定义。世界上已知的罕见病超过6000种，比收录在中国罕见病网（www.hanjianbing.org）里的要多的多，罕见病的可治疗性是非常低的，通常只有1%。而针对这1%所开发出的孤儿药就成了药厂漫天要价的资本，这些药价格昂贵，平均每年的治疗费用超过120万人民币，这样的天价费用根本不可能进入医保，而很多患者也只能放弃治疗，这也应验了网络的那个笑话，“为什么放弃治疗”？
  对于孤儿药的研发，发达国家可以很多成功的经验借鉴，如专门立案，开辟快速审批通道，减小临床样本规模和上市退税等。而尽管FDA等已经为孤儿药的研发亮起绿灯，但实际上孤儿药的研发举步维艰，我们就来看看从2001年到2014年孤儿药，特别是肿瘤孤儿药的研发情况，图一看出，每年FDA都会批准数量不等的孤儿药，就算在05-07年低潮的时候，基本每年都维持在2-3个，而近年来最多的是2012年，39种获批的药物中有13种是孤儿药，最少的是2006年，18种获批药物中有3种；2014年1-5月一共获批的14种新药中有8种被授予孤儿药资格，全年有望超过2012年的13种，达到15种以上。

二．癌症孤儿药的研发现状与博弈
  我选择2001年作为起点，伊马替尼的上市作为为治疗急性髓细胞性白血病开启了先河，也就是后来靶向治疗的起点，14年来，肿瘤治疗发展最为迅猛的是什么领域，就是靶向治疗。从图中不难看出，除02，03，和10年，FDA批准的孤儿药中不含有针对癌症的以外，其他每年都有数量不等的癌症孤儿药上市，特别是从2011年开始，孤儿药的批准数量明显增加，而其中肿瘤孤儿药的所占的比例，基本都在33%~36.7%，甚至达到半数，足见FDA对于癌症孤儿药的偏心。
  其实从2001年到2014年间肿瘤孤儿药的情况可以用靶向药物“一枝独秀”来证明，各种小分子抑制剂和单克隆抗体层出不穷，大有混战的趋势，其实也只有替尼类激酶抑制剂一家独大，一共批准了15种，占全部批准量的而经典的化疗药物仅仅只有1个烷化剂，6个抗代谢药和一种植物提取物获得FDA的亲赖。单克隆抗体，蛋白酶体抑制剂和来那度胺等药物虽然出现的较晚，由于受众面小，尽管无法和立普妥这类重磅炸弹想媲美，但仍旧超过数亿甚至数十亿美金，其中甚是奥妙。在癌症研究逐渐向基因靠拢的今天，癌症孤儿药的出现一方面给那些如ALK（+）的晚期N SCLC患者带来新的希望，但随之而来的确实水涨船高的治疗费用，这当然是后话了。同时从治疗的疾病上看，有超过6成的集中在血液系统和淋巴系统，这也可以部分解释近年来白血病类死亡率大幅下降；同时靶向实体瘤，如NSCLC，肾癌（RCC）和甲状腺瘤等占到28%；另外一种致命的皮肤系统癌症，黑色素瘤的治疗也占到8%。
  将这些癌症孤儿药进行分类我们不难发现，真正意义上First-in-class的药物可能有40%，更多的是Me too类或者是Me better类。在此，先说明一下，First-in-class既针对某种癌症首创的药物，如治疗慢性髓细胞性白血病（CML）的伊马替尼；或者在开发出的完全不同的针对同一靶点的新化合物，如ALK抑制剂Ceritinib；也包括某种药物的新适应症，如三氧化二砷用于治疗急性早幼粒细胞白血病；Me too则视作在首创药物的基础上进行结构改造，同样也适用于此种疾病，如第二代CML治疗药达沙替尼和叶酸类代谢拮抗剂，培美曲塞二钠等；所谓的Me better，则指的是在Me too的基础上能够克服由于首创或Me too药物在治疗过程中所带来的问题，尤其是耐药型突变，如治疗CML的帕纳替尼，非小细胞肺癌（NSCLC）的阿法替尼。
  癌症孤儿药中First-in-class其实就两种情况，一种针对全新的靶点从头研发，这类药物主要集中于血液系统和淋巴系统，通常研发周期长，耗资巨大，但上市后往往都能给企业带来巨额的经济效益，国外的制药巨头对这种药物的研发一直抱有很高的热情。这类药物有个比较显著的特点，靶点专一性高，如BCR-ABL和SRC激酶，或者CD细胞；同时由于靶点与疾病之间的关系已经有详细的研究（最好的已经从基因层面上做出解释），使得这类药物的在刚刚上市时能够获得非常好的疗效。第二种就是将某种癌症的亚型作为研究重点（特别强调伴侣试剂盒扮演的角色），这类主要集中于实体瘤类，发病所涉及的信号通路或基因比较复杂，确定了某个激酶或者某个基因突变在癌症发病过程中扮演的角色，基于此而设计出的新药，如针对NSCLC（ALK+）克唑替尼等。
  在First-in-class这个分类中，不断得到强调的的一个词是“基因”，无论是突变体，还是染色体异位，这些从根本上阐述某种癌症发生的分子机制，为肿瘤孤儿药的研发提供了最原始的支持，或者可以推广到其他单基因罕见遗传病的研发上。从近年的大趋势看，这类药物，尤其是涉及肺癌，黑色素瘤和淋巴系统的激酶抑制剂或单克隆抗体，会更加受FDA亲赖，其他实体瘤如乳腺癌，结直肠癌等的基因亚型也会逐渐被阐明，而相应的药物也会相继上市。有些报道略带讽刺将针对肿瘤亚型设计的孤儿药看做一种“捷径”，的确是一条捷径，不但对于大型药企想在肿瘤药的研发上做文章是个好方法，而且对于中国而言，如果想绕过Me too这条路进行完全意义上的新药研发，不烦可以试试这个办法，毕竟它山之石可以攻玉。
  近年来，随着癌症研究的逐渐升入，人们逐渐把注意力集中到癌细胞的表观遗传学紊乱上来，以此为契机开发出的抑制剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）和DNA甲基化转移酶抑制剂（DMET），关注度正在逐渐上升。伏立诺他作为第一个上市的HDAC抑制剂被用于霍奇金淋巴瘤的治疗，而其后在对抗艾滋病感染上的神奇功效引发了人们的更大关注。而DMET抑制剂如地西他滨多用于血液系统异常增生的治疗，对于DMET的研究开始的很早，早期由于新抑制剂毒性较大且对肿瘤细胞的甲基化研究不够深入，其研究一直不温不火，近5年来，随着肿瘤细胞甲基化和地西他滨在化疗中增敏作用的发现，使得这块的研究提速很快。由于目前为止，对于实体瘤的表观遗传学研究还为取得比较大的突破，因此在近3年内FDA批准这两类抑制剂用于实体瘤治疗的希望不大，但其作为淋巴系统和血液系统肿瘤的治疗药却充满前景.再来谈谈另外两个颇具潜力的靶点，20S蛋白酶和哺乳动物雷帕霉素受体（mTOR）。硼佐替米是第一个上市的20S蛋白酶受体抑制剂，但却没有获得FDA孤儿药的地位，它的升级版卡非佐米却在2012年获得FDA授予的孤儿药地位，这很是耐人寻味，而现在我们也在努力在结构上更加优异的化合物。mTOR抑制剂的研发最初是使器官移植的病人收益，减小由于免疫排斥反应，依维莫司等在这方面的运用已经超过20年，但随着mTOR信号通路在乳腺癌和肾细胞癌中的解析，坦罗莫斯也加入到晚期肾细胞癌的治疗单中，相信这类药物的适应症将逐渐扩大到结直肠癌，肺癌等的治疗。
  现在就来谈谈关于这个Me too甚至Me better的问题，药化里面对于Me too的定义很简单，更多的从结构相似性的角度出发。还是从CML的治疗来说，伊马替尼是毫无疑问的First-in-class，而在此基础上进行开发的达沙替尼，博舒替尼却在治疗中遇到由于伊马替尼治疗带来的耐药性问题，多数突变都是点突变造成的（T315I是其中比例最大的），而这两种药物对这种耐药性几乎毫无办法，直到最新一代帕纳替尼的上市，才给此问题的解决带来了福音，对于类似帕纳替尼或者阿法替尼（一种治疗NSCLC的不可逆EGFR抑制剂），在对抗由于Me too或First-in-class的治疗中出现耐药问题而开发出来的，不再简单的是Me too，而应该是Me better？而中国现在所谓的第一个具有独立自主知识产权的小分子激酶抑制埃克替尼，在易瑞沙（吉非替尼）的结构基础上进行修饰得到的，临床数据显示此抑制剂的活性和吉非替尼相当，但安全性却高于吉非替尼，但由于半衰期较短，需要较为频繁的给药次数才能维持有效的血药浓度。Me too类在研发中不可避免的将涉及到对First-in-class类的专利问题，包括化合物结构，工艺，产物的晶型等；突破专利限制后，所获得的产物不仅仅应该是为了发几篇文章而就戛然而止，接下来的继续探索包括临床试验才是真正烧钱的关卡，能有多少国内的企业能为此买单？简单来说，怎么样能使Me too类药物能获得审评的青睐，其一，能够克服由于First-in-class或后续药物在治疗过程中带来的突变，其二，能在疗效相当的情况下，获得比原来药物更好的安全性。
  Me too 类药物中最成功的例子应该算是培美曲塞二钠，一种叶酸类代谢拮抗剂（恶性胸间质瘤和晚期NSCLC的治疗）。叶酸类代谢拮抗剂是最早试用于治疗白血病的药物之一，随后其适应症逐渐扩大至适用于结直肠癌，肺癌等实体瘤的联合化疗。设计者从叶酸的结构出发设计出的这款核心基团含吡咯嘧啶的抗叶酸代谢剂，其作用靶点不仅限于经典的二氢叶酸还原酶，而是扩展到对叶酸合成路径中所必须的胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移。这种思路在新一代Me too类设计中具有很好的示范意义，通过对侧链的修饰获得多靶点的抑制效果，尤其是抑制合成某种生物必须的物质所必须的一系列酶，获得比第一代药物更好的活性，或者在临床研究中能够有更多的适应症。
  最后一种出现孤儿药的可能就是老药新用，这个道理，其实孔子早就说过，温故而知新，可以为师矣。正如我前面把它归到First-in-class一样。药物的所有适应症并不是我们在设计药物或者在做临床试验时就能完全覆盖的，很多时候需要在临床反复的检验过程中获得它的新用途，伊马替尼后被批准治疗胃肠间质瘤（GIST）是靶向药物涉及此类的最好代表。很多在临床上已经试用多年的经典药物，如阿司匹林，二甲双胍等，随着科技的进步，他们在癌肿治疗方面的潜力越来越受到关注，尤其是在结直肠癌的预防和治疗中，指不定哪天就会在化疗的方案里见到这些神药。而曾经造成“反应停”事件的度胺类药物，也重新被认识，即使其靶点和药理作用不是很明确，但仍不妨碍FDA批准其治其连用地塞米松治疗多发性骨髓瘤。就我们现有的科技水平，我们根本无法预测一个药的全部功能，也不可能在短时间内判定一个药最终是敌是友，这需要我们不断的尝试，这种尝试或许会想“反应停”事件，“替马沙星”事件等付出惨痛的代价，但我们必须义无反顾的前进，在这些我们知道的，熟悉的经典药物领域，去重新认识，去重新发现，比如是否Ang II抑制剂或二氢吡啶类药物可以在肿瘤血管生成中发挥一些作用什么的。

三．孤儿药的展望
  现在谈一个和我本专业并不是关系很大的问题，究竟是怎么样的一种动力促使众多制药企业不惜血本来研究孤儿药？2000年到2010年10年间，孤儿药的复合年增长率为26%，高于普通药的20%。孤儿药大约占整个药物市场的22%，即近四分之一。目前，全球孤儿药年销售额约500亿美元，而到2020年则可能超过800亿美元。其中收益颇丰的就是本文所终点介绍的与癌症相关的孤儿药治疗。从研发的角度看，据FDA2011年的一个关于罕见病和孤儿药介绍的文件记载，4/5的罕见病都是有相应的遗传背景的，特别是与单基因遗传病都是孤儿药研发的热点。其次就是西方政府就孤儿药的给予相当实惠的政策，包括研发退税，减小临床样本量和加快审评等，说白了就是为孤儿药的上市提供最便捷的通路，但即使如此，在过去的30年里，也只有314种孤儿药获得FDA的批准。
  最后也是最重要的一个问题，孤儿药那近乎疯狂的价格（向天看齐），超过百万（人民币）的售价在欧洲和美国类似的情况可以由保险公司进行承担，但在中国，得了罕见病基本就等于慢性自杀，医保至少在相当的时间内不会将这些天价药物纳入范围（除个别省和直辖市），对于这种情况，也很难想出什么较好的方法能够解决。这个问题由来已久，在研发和临床研究中耗费的巨大费用，就注定了这些药物不可能以普通药物的身份获得世人认可。而又一点颇具讽刺的在最后也要提，就是研究多年的基因技术，却很少在治疗中发挥作用。
  从1983年美国开始执行孤儿药法案已经过去了30年，30年的风雨见证了孤儿药逐渐站稳脚跟并发展壮大，这些成功既离不开科研工作者孜孜不倦的努力，也离不开那些精明的商人们，相信随着个性化医疗时代的逐渐到来，根据基因定制药物的个性化治疗方法会逐渐明朗和清晰，从现在开始，孤儿药或许要迎来它的黄金时代，特别是涉及癌症的孤儿药会随着对肿瘤亚型研究的深入而更多，我们也期盼着，中国政府能尽快制定和出台能有利于本国企业研发孤儿药的。

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