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antibodyknow铜虫 (初入文坛)
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[交流]
用于人单抗制备的几种转基因小鼠介绍
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为了开发全人源的抗体药物，在上世纪90年代，随着转基因基因的发展，多个生物技术公司成功构建了转入人抗体基因的小鼠（如XenoMouse®, HuMAb® Mouse, KM™ mouse 和Kymouse™ 等）。其中前三种转基因小鼠的构建尽管这些转人抗体基因小鼠在构建的细节上有些不同，但这些小鼠都具有一些共同特征，包括： 1）通过敲除JH和/或CH基因，小鼠内源性重链基因位点（locus）被灭活。 2）通过敲除JK和/或CK基因，小鼠内源性kappa轻链基因位点（locus）被灭活。但小鼠的Lambda轻链基因位点依然保留。 3）人抗体重链基因，包括主要的VH基因，所有的D基因和JH ，Cμ基因， Cδ基因，和至少一个 Cγ 基因，以及相应的表达调控元件，被成功的转入小鼠基因组。 4）人抗体kappa轻链基因，包括主要的Vk基因，所有的Jk基因和CK基因，以及相应表达调控元件，被成功的转入小鼠基因组。 XenoMouse® XenoMouse最早由加州湾区的Cell Genesys公司开发，其于1996年将XenoMouse技术平台分离出来成立了Abgenix公司。Abgenix是硅谷最成功的故事之一。Abgenix公司成立于1996年，于1998年成功上市，2000年并购了一个生物技术公司ImmGenics。而且，基于XenoMouse技术平台，Abgenix与大量全球知名的生物制药公司进行合作，共同开发人源性抗体药物，包括Amgen，Pfizer, Genentech, Human Genome Sciences, Tobacco等。在2005年底，Amgen公司以22亿美元的价格收购了Abgenix。当前，只有Amegen能够用XenoMouse技术平台进行人源性单抗药物的开发。基于XenoMouse开发的第一个单抗药物是Abgenix与Amgen共同开发的抗EGFR单抗panitumumab（Vectibix），FDA于2006年批准Panitumumab上市，其是第一个基于转基因小鼠的全人源性单抗药物，也是批准得的第一个全人源单抗药物，而来自噬菌体呈现抗体库技术的全人源单抗药物Humira于2008年由FDA批准上市。 HuMab mouse 与XenoMouse类似，HuMab mouse 技术最早是由加州湾区的GenPharm International, Inc开发，Medarex于1997年收购了该公司获得了HuMab mouse 技术平台（Medarex将该技术平台称作UltiMab）。Medarex于1999年在欧洲的丹麦的哥本哈根成立了子公司Genmab公司，并将其UltiMab技术授权给Genmab。2009年，BMS(Bristol-Myers Squibb)以24亿美元的价格收购了Medarex。基于HuMab mouse开发的单抗药物中，最早上市的是Genmab公司开发的抗CD20单抗ofatumumab （Arzerra），FDA于2009年10月批准其用于治疗chronic lymphocytic leukemia。在2011年，FDA批准BMS的抗CTLA4单抗Ipilimumab（ Yervoy）用于黑色素瘤的治疗。 KM Mouse 日本的Kyowa Hakko Kirin利用其人工染色体技术（HAT）首先制备了专人抗体重链基因的转基因小鼠，然后利用此小鼠与Medarex的转入人抗体轻链基因的小鼠杂交，最终筛选到同时转入人抗体重链和轻链基因的小鼠 KM mouse。Kyowa Hakko Kirin的网站显示，当前至少有5个来自KM mouse 技术平台的人单抗药物在进行临床研究。 Kymouse Kymouse由英国的Kymab公司开发。该公司成立于2011年初，在2012年12月首次报道了其KymouseHK小鼠，随后在2013年4月报道了其KymouseHL小鼠。Kymab于2014年3月在Nature Biotechnology上发表了其技术细节。该类转基因小鼠最大的特点是将人抗体的可变区基因转入小鼠基因组，而保留小鼠抗体的恒定区基因，因而这些小鼠的存活性和繁殖性与正常小鼠更类似，而且免疫反应更强。该公司预计在2014Q4发布其KymouseHKL小鼠和其它转入特定亚型抗体基因的小鼠。在2013年4月该技术平台已经授权给Novo Nordisk，用于开发全人抗体药物。 |
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2楼2014-07-20 23:16:28
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