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| Targeting a key step in the generation of amyloidogenic peptides and the proteolytic activation of NOTCH signaling, a number of GSIs are currently in preclinical and clinical development for indications ranging from Alzheimer disease to T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). A major hurdle to the therapeutic development of GSIs has been the on-target toxicity in the gastrointestinal tract. Inhibition of NOTCH signaling results in goblet cell metaplasia due to the skewed differentiation of epithelialcells in the intestinal crypts away from an enterocyte fate and towards that of a secretory goblet cell. Development of goblet cell metaplasia requires simultaneous disruption of both Notch1 and Notch2. Because GSIs indiscriminately block all NOTCH receptors, targeted inhibition of individual receptors might help to alleviate the observed gut toxicity. |
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【答案】应助回帖
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RXMCDM: 金币+1, 多谢应助！ 2014-03-15 15:00:31
RXMCDM: 金币+1, 多谢应助！ 2014-03-15 15:00:31
| 目标的一个关键步骤的生成amyloidogenic NOTCH信号肽和蛋白水解激活,大量GSIs目前正在临床前和临床发展的迹象包括阿尔茨海默病、t细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。GSIs的治疗发展的一个主要障碍是目标在胃肠道毒性。抑制切口信号导致杯状细胞化生由于倾斜分化的epithelialcells肠道隐窝的肠上皮细胞的命运转向分泌的杯状细胞。杯状细胞化生的发展需要同时Notch1和Notch2中断。因为GSIs不分青红皂白地屏蔽所有切口受体,抑制个人目标受体可能有助于缓解观察肠毒性。（因为本人是学生化的，有些名词不懂，请见谅） |
2楼2014-03-15 13:28:35
3楼2014-03-15 13:56:22
4楼2014-03-15 15:35:32
5楼2014-03-15 17:52:43
6楼2014-03-15 19:38:19
7楼2014-03-16 23:39:32
RXMCDM
无虫
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【答案】应助回帖
★ ★ ★ ★ ★
cainiaodui: 金币+5, 翻译EPI+1 2014-03-17 11:24:58
cainiaodui: 金币+5, 翻译EPI+1 2014-03-17 11:24:58
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葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)、 由于在产生淀粉样肽和产生蛋白水解激活Notch信号的靶向了关键步骤，众多 GSIs 目前在临床前试验和临床试验用于包括从阿尔茨海默病到T-细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的各种疾病。GSIS治疗试验的主要障碍 是胃肠道目标毒性。Notch信号抑制导致杯状细胞化生，因为上皮细胞在小肠隐窝扭曲分化， 上皮细胞不分化为肠细胞而是分泌性杯状细胞。杯状细胞化生的发展，必须Notch1和Notch2同时中断。因为GSIS不加区分阻断所有的Notch受体，靶向抑制个别受体可能有助于缓解观察到的肠道毒性。 |
8楼2014-03-17 00:29:05
RXMCDM
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9楼2014-03-17 00:30:30
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