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单步合成反应考察的大致范围 已有2人参与
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综合我的化学药物合成经验，现总结下单步合成反应考察的大致范围。具体如下： 1、同一反应类型的不同反应机理的收率质量水平 比如同为氧化、还原反应有不同的氧化、还原体系和不同氧化、还原反应机理。 2、文献报道的类似反应的收率质量水平 通过文献或者专利查阅，对类似反应进行相关的比较和总结，可以细化反应的控制要点、成功的关键点和需要注意的细节，用以避免不必要的实验条件的考察和摸索。 3、投料方式的考察 一个是原料的加料顺序；另一个是原料的加入方式。分析图谱的杂质状况，如果杂质谱不同，则可以通过后续反应或者工艺对这些杂质的去除效果来最终确定投料方式。 4、投料配比的考察 包括：反应物料的投料配比；溶剂的用量考察；催化剂的用量考察。 有时候，过大的反应物料投料配比会生成不必要的杂质特别是那些有双取代或者再缩合反应的物料的配比就更应该控制物料配比。 溶剂的用量考察是很有必要的。一般文献的溶剂量都显得太大，不利于提高反应速度和设备利用率，同时也会增加成本和溶剂回收的工作，更有甚者会降低产品的纯度。 5、溶剂的种类考察 不同极性的溶剂对反应的速度、有关物质的控制（可能决定反应的选择性）有比较显著的影响。同时作为工艺研究人员，应该想到使用价格相对便宜的、毒性更低的、回收更方便的溶剂。 6、起始原料、中间体、溶剂的质量标准的建立 起始原料质量要求的建立有利于原料的采购；中间体的质量标准需要通过后续工艺的验证来确定；溶剂的质量标准需要通过处理和未处理的溶剂对反应的收率和质量的对比工艺验证来确定。 7、反应温度和反应时间的考察 不同反应温度可能有不同的反应时间，这是两个关联的因素。 不同反应温度的考察可以建立工艺的适应性和耐用性，原则上来说反应温度的范围越宽越好。 主反应和副反应的速度在不同的温度条件下是不一样的（有一个误区是温度越高，反应产生的杂质就越多），需要找到一个适宜的温度范围，使反应速度和有关物质都在一个比较理想的区间。实际操作中需要通过后续反应的验证来说明温度范围的合理性。 8、反应过程控制和反应终点的建立 反应过程控制：一般是点板或是HPLC监控，但是要注意的是样品的制备。较多的实践证明点板的灵敏度和准确性都较低。点板的灵敏度低至反应中大约有4~5%的原料在通常的点板条件下，在紫外下是观察不到的。点板的准确性低是由板长决定的，毕竟它达不到HPLC的理论塔板数。所以在条件允许的情况下应该尽量采用HPLC监控反应。 反应终点的建立：涉及到反应时间是如何确定的。就是要确定主物料反应完全或者还剩下多少时终止反应的时间点。对于反应物不能反应完全的反应一般可以根据反应物结构分析它是否会参与后续反应，后续的处理工艺能否把反应物及其反应产物除去，当然最好的办法是跟踪它的流向。 9、后处理 洗涤的考察：HPLC跟踪洗涤前后的有关物质情况，来确定洗涤方式。通常的洗涤方式包括酸洗、碱性、水洗、饱和食盐水洗等，同时要注意洗涤液的酸碱度的控制。 蒸馏条件的考察：蒸馏温度和时间的考察，方法是蒸馏前后有关物质的变化。 烘料条件的考察：烘料温度和时间的考察，方法同蒸馏条件。 10、中间体的精制 一般的中间体是不需要精制的，但是有的中间体以固体形式析出来后纯度确实太低或者其中含有大量的无机盐等，就需要选择合理的有机溶剂体系进行重结晶或者酸碱精制。 精制的目的一个是有利于确定后续反应的投料配比；另一个是避免后续反应产生更多的额外的杂质。 |
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