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[资源] 化学结构和药理活性

化学结构和药理活性

药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的.如果把药物作用过程分成三个阶段,分别探索在各个阶段的构效关系,则药物化学结构和活性的直接联系比较容易建立.这三个阶段分别称为药剂相,药物动力相和药效相. 药剂相主要涉及到药物的释放,药物动力相主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除[也就是药物的代谢和排泄],药效相主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.
在此我们主要介绍药物动力相和药效相的构效关系.
一:药物动力相的构效关系:
1.1 药物的转运: 除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大的意义.
1.2 影响药物到达作用部位的因素: 主要受两大因素的制约.一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学. 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除特征,决定了药物的生物利用度.
药物分配系数是它在生物相中物质的量的浓度和在水相中物质的量的浓度之比.是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.
药物的解离度: 很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式[脂溶性的]和解离形式存在[水溶性的].由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.
药物向生物作用部位的分布: 药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质,如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数,药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗,相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.
1.3药物动力相的构效关系
综上所述,就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对药物的吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。

二:药效相的构效关系
药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效.在此我们主要介绍结构特异性药.
2.1 药物-受体的相互作用
物分子必须要满足两个条件:到达体内受体和与受体发生特定的相互作用.
药物分子和受体的亲合力: 衡量二者相互作用强弱的指标. 就化学本质而言,可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱.主要的相互作用类型包括偶极键,氢键和疏水作用. 偶极作用包括偶极-偶极作用和离子-偶极作用;氢键也是一种偶极作用,由于有方向性,氢键在受体和配体相互识别上有特别重要的作用,疏水作用是指药物和受体的非极性基团相互靠拢,排开各自界面上的极性液体,发生缔合使总界面变小,释放能量,这种作用就是疏水作用.
影响药效强弱的因素分析: 药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三极结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式能引起生理刺激并产生药效.药效强弱与亲合力并不成正比,必须要考虑药物分子内在活性.
2.2 化学结构与药理活性
药效团:在药物-受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别.受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团.药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构,另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用.药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质,既分子上官能团的静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间的位置和方向,这些性质对受体键合至关重要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给药物设计提供了很大的想象空间.
立体因素对药理活性的影响: 许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构.
生物电子等排和药理活性:生物电子等排是指电子结构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质.生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体,是具有相同或相反生理效应的基团或分子.

三:定量构效关系
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构,理化性质和生物活性之间的内在联系,也就是我们常说的定量构效关系[QSAR].关于定量构效关系[QSAR]相关知识见药物分子设计定量构效关系[QSAR]介绍.

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