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KRAS基因最新研究情况
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5月1日，美国科学院公布了最新当选的院士名单，除了几位引人注目的华人科学家外，还有一些生命科学领域着名的科学家当选，Ronald A. DePinho就是其中一位，这位国际知名肿瘤学家主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，是分子遗传学和实验鼠人体癌症模型扥项目的领头人。 近期这一研究组发表了题为“Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism”的文章，发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色，这一相关成果公布在Cell杂志上。 文章的第一作者，德州大学MD Anderson癌症中心基因组医学系讲师Haoqiang Ying表示，这项新研究将为找到针对这种重要突变的新靶标，提出新方法。 这种突变基因就是Kras，ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族，其中包括H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。 在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径，发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。这种基因还参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，这一基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。 “我们的这项发现从不同于以往的，代谢的角度来筛选治疗靶标”，Ying说，“Kras基因能高度协调的调控合成代谢葡萄糖，这说明需要研发能将靶向这些途径，以及其它Kras信号功能元件途径的新型治疗策略。” “致癌基因Kras突变激活在胰腺癌患者中普遍存在，而且在其它类型的癌症中也表现出重要的作用”，DePinho教授说，“但是针对体内这种关键因子在这些肿瘤中的功能，还属于空白领域。” 然而针对KRAS突变的研究，一直没有停止过。目前比较前卫的研发用药要算安卓健。在探讨安卓健诱导癌细胞走向死亡的讯号传递路径中，研究结果指出：安卓健藉由抑制Ras的活性进而影响其下游讯息传递因子，包括：抑制PI3K 的表现量与降低Akt 的磷酸化程度；活化AMPK 促使TSC1/TSC2 结合更紧密；大幅的降低mTORC1 的活性；开启癌细胞的自噬与” 凋亡” 的机制。Ras 基因参与了控制基因转录的激酶信号传导路径，从而能调节细胞的生长与分化。为了打「开」这条路径，Ras 必需藉由脂肪酸转移酵素所参与的后修饰作用，使其镶嵌至细胞膜并具备活性。Ras 蛋白会与GTP 紧密的结合，进而使这条信号传递路径处于「开」通的状态，藉此诱导细胞的生长与增生。 安卓健乃藉由和FPP( 法尼基焦磷酸) 竞争与FTase 的结合：因而抑制FTase 将FPP 键结至Ras 蛋白质的羧基端CAAX motif 中之半胱氨酸上；亦即抑制蛋白质异戊二酰化的进行；然后抑制Ras 的活性；达到抑制癌细胞生长与分化的目的。RAS通过FTase（法尼基转移酶）的活化，产生癌变反应。GTPase是与RAS基因结构相类似的原癌基因，通过GGTase活化，产生癌变反应。和一般的FTI（法尼基转移酶抑制剂）不同，安卓健不仅可以通过抑制FTase抑制RAS的活化，也可以通过抑制GGTase进而抑制其他类RAS基因GTPase的活化。 |
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