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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

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[交流] Roche投资10亿瑞士法郎开发锚蛋白偶联药物已有9人参与

12月4日，Roche宣布与Molecular Partners达成合作协议，Roche支付预付款5500万瑞士法郎，承诺10亿瑞士法郎的里程金及两位数的销售分成，获得Molecular Partners公司DARPin系列生物制品的许可，用于开发DARPin-偶联药物。
http://www.roche.com/research_an ... news-2013-12-04.htm

最初看到这则新闻是我以为是抗体偶联药物，但仔细一想觉得Roche不可能需要抗体偶联技术，后来看了文献才明白DARPin是何方神圣。

原来有一种天然的蛋白叫做锚蛋白（ankyrin），这东西的喜好与抗体差不多，就是专门找其他蛋白结合，具有很高的特异性和亲和力。但与抗体不同的是，锚蛋白的序列是重复的，不断重复的片段就叫ankyrin repeat，简称AR。每个AR含有33个氨基酸残基，也就是1个β-折叠+2个α-螺旋+1个loop（连接下个AR用）。

Molecular Partners干的事就是改变天然AR片段中的氨基酸残基，这样就有了1000万个可行的AR片段，然后把不同的AR片段组合起来，这样就构建了10000亿个可行的人造锚蛋白。这样一个人造锚蛋白库就构建成功了，Molecular Partners把它叫做DARPin，意为Designed Ankyrin Repeat Proteins，接下来也就是如今干的事就是拿这个库去筛靶点。

DARPin的分子量只有抗体的1/10，自然有不同的药学性质，另外生产成本也非常低，大肠杆菌发酵可达到10g/L的产量。由于锚蛋白多样性高，匹配上几个好的成药靶点是非常可能的，目前Molecular Partners开发的MP0112已经进入I/IIa期临床，对于VEGF-A的亲和力非常高（IC50 < 10 pM），半衰期也超过6天，临床开发用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿，不过这个分子已经被Allergan买下。

Roche的想法也是非常好的，锚蛋白的天然功能就是定位，不管有没有生理活性，只要把小分子带到该去的地方就行。DARPin的分子量小，多样性高，前期研究成本极低，药物筛选有无限可能。

关于DARPin的设计思想见：J. Mol. Biol. 2003 332 , 489-503.

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-12-11 at 07:36 ]

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