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ouran847

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[资源] 总结近年来药物研发中出现的概念以及定义式（持续补充更新）

1.里宾斯基五规则（Lipinsk's "Rule of 5" for drug design）
辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，里宾斯基五规则被用于对化合物库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对里宾斯基五规则作出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。

里宾斯基五规则的内容是：
化合物的分子量小于500道尔顿
化合物结构中的氢键给体 (包括羟基、氨基等)的数量不超过5个
化合物中氢键受体的数量不超过10个
化合物的脂水分配系数的对数值 (logP)在-2到5之间
化合物中可旋转键的数量不超过10个

简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。

五规则对一些化合物和药物的预测:
化合物规则1 规则2 规则3 规则4 规则5 生物利用度
长链烷烃不符合符合          符合不符合不符合       差
阿司匹林符合符合    符合符合          符合                好
胆固醇符合          符合    符合不符合不符合       好
万古霉素不符合不符合不符合符合    不符合       差

2.“新分子实体（New Molecular Entity：NME）”和“新化学实体（New Chemical Entity：NCE）”的定义以及区别。（引自虫友“顾莫柔”）

新化学实体（New Molecular Entity）：指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品，可以治疗、缓解或预防疾病或用作体内疾病的诊断。它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物和酯类以及一些生物化合物（如疫苗、抗原和生物技术的其他产品），也不包括组合产品，除非其中一种或几种活性成分以前没有市售。

新分子实体(New Molecular Entity)：指具有某种生物活性的化学结构,由于其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质,对其进行结构变换和修饰,可得到具有优良药理作用的药物。[1]因此,新分子实体的发现在药物研发过程中起着关键作用。目前,随着药物化学的发展,人们可以通过了多种途径来发现或产生药物新分子实体,如从自然界中分离得到的天然活性物质,随机筛选(Random screening)、高通量筛选(High-throughput screening)或高内涵筛选合成化合物库或天然产物提取库得到活性化合物;老药新用或临床使用中发现的副作用而发现的活性化合物;以及通过计算机辅助药物设计方法,如虚拟筛选、组合库设计、从头设计等得到的化合物。新分子实体作为新的结构类型和线索物质,对其进行结构变换、修饰和药物早期评价。

3.抑制剂（Inhibitor）的EC50，ED50，IC50，pIC50，Ki和Kd值

在药理和生化研究中，这些术语常常被用来描述药物或抑制剂的功效，以下是这些术语正确的概念描述：
EC50值：药物达到最大临床功效（可以是抑制或者刺激）50%时的浓度。这是一个药用术语。
ED50值：50%的个体表现出特定药效时药物的有效剂量（而非浓度）。
IC50值: 达到50%抑制效果时抑制剂的浓度。
pIC50值：IC50值的10的负对数。
Ki值：检测到50%抑制效果时，抑制剂的浓度（采用Michaelis-Menten动力学计算获得）。
Kd值：二个或更多生物分子组成的复合物分离成组分时的平衡常数；例如，抑制剂或底物从酶分离时的pIC50值。

4.logP , logD , AlogP , AlogD ,  ClogP , ClogD

logP:脂水分配系数（partition coefficient）
P= concentration of drug in octanol/concentration of drug in aqueous solution（化合物在正辛醇和水中的浓度的比值）

logD: 脂水分布系数（Distribution Coefficient）
D=（特定PH下）化合物所有解离和非解离形式在正辛醇和水中总浓度的比值
比如AH=A- + H+
P=octanol/water
D=(+)octanol/(+)water

ACD（ACD/PhysChem Suite）是一款预测化合物物化性质的软件，其中
ACD/LogD模块可以快速准确地预测含有一种或多种可电离组分化合物的油水分配系数，正确反映可电离化合物在给定PH值下的油水两相中真实行为。由ACD测出的logD的数值，简称AlogD；同理ACD测出的logP的数值，简称AlogP。

顾名思义，calculated （计算值）logP简称ClogP；calculated（计算值）logD简称ClogD。

5.药物的杂泛性（promiscuity）（引自虫友“痴梦潇湘”）
杂泛性（promiscuity）：指一种药物与多个靶标发生作用，产生治疗作用或副作用。这一概念广泛应用于体外药理学研究，评价药物的选择性和安全性。（最早应用in vitro binding profiles across multiple assays预测副作用的文献见：Nature Chem. Biol. 2005, 1, 389-397.）Promiscuity index is defined as the percentage of targets hit at a specific concentration compared to the total number of targets tested.（杂泛性指数的定义见：Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 909-922）

（1）碱性分子的杂泛性大于中性、酸性分子；（另一篇文章研究G蛋白偶联受体时也得出类似结论：Drug Discov Today. 2012, 17, 325-335）
（2）cLogP值越大，杂泛性越高，即亲脂性的分子倾向于与多个靶点结合，产生毒性。
一定的杂泛性是允许的，特别是中枢神经系统的药物，但所针对的靶点群应当是有选择性的。

6.配体效率（Ligand efficiency, LE）（部分引自虫友“痴梦潇湘”）
配体效率（Ligand efficiency, LE）：是优化先导或苗头化合物的一种重要参数，它影响化合物的物理化学和药代等性质。就通常的小分子药物研发而言，从先导或苗头到候选分子，化合物的分子量都会增加，原因何在？简言之，是为了增加目标分子的活性，这对药物化学家而言无疑具有巨大的诱惑力，然而当化合分子量增加到一定程度可能使其水溶性和渗透性等性质变差致使体内吸收很差，因此为了表征化合物活性的有效性，Andrews等提出了配体（先导或苗头化合物）中的每个重原子对结合能的贡献，从而可能减少多余原子存在的必要性，旨在归一化化合物的活性和分子量，即配体效率。经验性的数据表明LE要至少大于0.3 kcal/mol，Keserü等表明，LE在0.4-0.45 kcal/mol或许是不错的优化选择对象。
配体效率公式：LE=ΔG/HAC  或者 LE=pKi,pKd,pIC50/HAC  , 其中pKi,pKd指配体和复合物的结合常数；HAC：heavy atom count，即非氢原子数。

如果一个候选口服药物的分子量小于500Da（Lipinski’s rules），并且IC50 < 10 nM，那么它的LE值应当大于0.3。当非氢原子低于20时，最大亲和力与原子数成线性关系；超过20后活性趋于不变或下降。
这一概念主要用在fragment hit的选择上，比如有两个fragment hit，其中一个分子量大活性高，另一个分子量小活性低，选哪一个进行结构优化最合理呢？这时就可以比较两个fragment的配体效率了。
概念的提出：Drug Discovery Today, 2004, 9, 430-431.
概念的雏形：Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 9997-10002.

7.类药性 (drug-like) 和成药性 (druggability)
（引自郭宗儒老师：药物分子设计的策略: 药理活性与成药性）
类药性 (drug-like) 是对苗头物和先导物结构的基本要求, 是Lipinski分析了临床大量口服药物的分子结构, 归纳和提炼出的经验性特征, 类药5原则 (Rule of five) 成为筛选苗头和先导物、构建化合物库的重要标准, 开阔了人们研发新药的理念。然而, 类药性是对先导物的最低要求, 药物具有的结构和性质远远超过类药性原则, 药物或候选药物应具有成药性 (druggability) 属性。什么是成药性？笔者认为是指药物除了药理活性以外的所有其他性质, 即化合物具有能够进入临床I期试验的药代动力学和安全性的性质。类药性是对先导物的结构要求, 成药性是对药物属性的要求, 当然, 药物的各种属性是药物分子结构的外在表现, 成药性寓于结构之中。

[ Last edited by ouran847 on 2013-11-27 at 22:43 ]

8.关于AlogP，ClogP，溶解性logS以及成药可能性。
梳理了两个网站，本人比较常用。在筛选合成结构之前，可以使用这两个网站先预测一下化合物的脂溶性，水溶性以及成药可能性，以便于更好的指导自己实验的方向。
网站一：http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/
网站二：http://146.107.217.178/lab/alogps/start.html

[ Last edited by ouran847 on 2014-3-28 at 16:15 ]

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