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铁杆木虫 (著名写手)

金薮居士

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[交流] 没想到吧-----BFS无菌灌装已有2人参与

吹/灌/封无菌灌装工艺（Blow/Fill/Seal，以下简称BFS无菌灌装
工艺）是目前无菌药品生产工艺中无菌保障级别高、生产效率高、生产
成本低的无菌灌装工艺。由于BFS无菌灌装工艺及产品的特殊功能，决
定了它将逐步取代传统的“洗、灌、封工艺”，成为无菌药品生产的必
然发展趋势。
　　技术先进的BFS无菌灌装工艺
　　BFS无菌灌装工艺的出现，应以1962年德国工程师GerhardHansen发
明的BFS机器为标志。BFS机器可以在计算机程序控制下自动完成所有物
料管线的在线清洗/在线灭菌（CIP/SIP），使制瓶、灌装、封口3种工
艺过程均在A级风淋室保护下的同一无菌工位完成。整个生产过程由计
算机程序控制，按设定的工艺参数自动完成。工艺过程中可能出现的风
险（环境、温度、压差、执行程序的完整性等因素）都由计算机控制系
统全过程监控；整个生产过程中的各项参数完整地储存在机载计算机系
统中，可随时查阅，但不可更改，从而最大限度地减少了人为干预。生
产工艺的完整性和控制参数的重现性非常可靠，是目前无菌保障能力最
强的无菌灌装工艺。
　　BFS无菌灌装工艺还有许多独有的技术、效益优势。BFS机器可以在
无菌状态下自制容器，无需对容器进行清洗和灭菌，节约工艺用水和能
源，有利于环保；BFS机器模块化设计，一台设备就像一个小工厂，可
自动完成吹、灌、封全部工艺过程。设备占地面积小，洁净生产区域面
积小，节约基础建设投资；BFS机器可根据产品和工艺需要，使用聚丙
烯/聚乙烯（PP/PE）两种材料，综合生产成本低，产品附加值高。
　　BFS技术与相关法规
　　BFS无菌灌装工艺已有近50年的安全应用历史。为了更好地推广使
用这项无菌灌装技术，许多国家和地区都制定了相应的法规和技术规范。
中国、美国、欧盟、日本等国家和地区在GMP和药典等法规性文件中对
BFS无菌灌装工艺都作了相应的规范。
　　为了鼓励药品生产企业使用BFS无菌灌装工艺生产无菌药品，提高
我国无菌药品的质量和无菌药品的研发能力，我国《药品生产质量管理
规范（2010）》在附录一（无菌药品）中新增了第五章《吹灌封技术》。
　　“第十七条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级
空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级区的式样，该设备至少应当安
装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均
应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。
　　用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环
境中。”
　　上述法规明确了使用BFS技术可以生产非最终灭菌和最终灭菌两种
无菌产品，同时在设备选型安装、生产环境控制、人员培训等方面作了
明确的规范。
　　美国是无菌药品研发、生产大国和强国，也是BFS技术应用比较规
范的国家。在国际吹/灌/封操作者协会（BFSIOA）的会员中有近半数的
成员来自美国；辉瑞制药公司等制药巨头在BFS技术平台上研发出了大
量的新药品。FDA和美国药典（USP）在相应的技术报告中也对BFS无菌
灌装技术进行了较为系统的研究和阐述。特别是对BFS无菌灌装技术的
无菌保障水平的评价和要求，客观真实地反映了BFS无菌灌装技术的无
菌保障能力和产品的安全性。
　　USP（1116）《洁净室和其他受控环境的微生物学评价》（目前出
现的先进无菌操作综述）中对BFS无菌灌装技术先进性和安全性作出了
科学的评价：“吹瓶-灌装-封口三合一技术把容器的成型、溶液的灌装、
容器的封口在同一台设备上完成。从容器成型到封口过程，不间断工作，
极少地暴露在环境中，从而获得无菌效果。这种技术已经使用了大约30
年，已经证明污染率在0.1%以下。通过总结和分析介质灌装的数据，印
证了吹瓶-灌装-封口三合一系统的污染率可以达到0.001%。”
　　欧洲是BFS技术的发源地，BFS无菌灌装工艺在欧洲应用的领域也比
较广泛，产品涉及到医药、食品、化妆品、护理用品、医疗器械等领域。
欧盟药品管理部门对BFS无菌灌装工艺有比较系统的法规和技术要求。
与BFS无菌灌装工艺相配套的指导性技术文件也比较多，如《EMEA直接
接触塑料包装材料指导原则》、《溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树》、
《药品生产中计算机处理系统的验证指南》等。
　　综合各国有关BFS技术的法规，可以基本明确BFS无菌灌装工艺的法
规内涵：
　　1.BFS无菌灌装工艺的整个生产过程由一台设备自动完成，吹/灌/
封工艺过程在A级风淋保护下的同一工位完成。
　　2.BFS无菌灌装工艺可以生产非最终灭菌和最终灭菌两种无菌产品。
生产非最终灭菌产品的设备应安装在C级环境中的A级层流下，人员按A
/B级要求更衣，环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件
下，环境中的微生物应当达到标准；生产最终灭菌产品时设备应安装在
D级环境中的A级层流下，对环境中的微粒和微生物没有具体要求。
　　3.BFS无菌灌装工艺符合各国无菌药品生产的法规要求。近50年的
应用史验证了BFS工艺是一种技术成熟、无菌保障能力强、应用范围广
的无菌灌装工艺。
　　在制药行业的应用
　　《药品生产质量管理规范（2010）》在附录一（无菌药品）中第二
章《原则》：
　　“第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最
大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受
的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须
严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量
特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。”
　　上述条款足以说明无菌药品生产技术是要求最严格、风险最大的制
药技术。“微生物、各种微粒和热原的污染”，因设备和工艺等原因在
无菌药品生产中一直是控制的难点。因此，无菌药品生产企业历来就是
药监部门监管的重点。消除无菌药品中的“微生物、各种微粒和热原的
污染”也是目前实施《药品生产质量管理规范（2010）》的重点和难点。
　　目前我国药品生产企业生产无菌药品基本以最终灭菌工艺为主，因
设备、系统不能实现在线清洗/在线灭菌（CIP/SIP），微生物无法得到
有效的控制，依赖最终灭菌也会存在产品中热源超标的风险。容器以玻
璃容器为主，特别是小容量注射剂基本都使用玻璃安瓿。玻璃容器在运
输、生产、使用、储存过程中都会产生不溶性微粒，产品很难达到“最
大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染”的要求。
　　用BFS无菌灌装工艺生产无菌药品可以最大限度地降低产品中微生
物、不溶性微粒和热源的污染。BFS机器可在计算机程序控制下自动完
成CIP/SIP，结果安全可靠，设备“黑白分区”安装，生产期间灌装间
可实现无人员操作，整个工艺过程的无菌保障能力极强。因产品实现了
无菌灌装、正常情况不需高温灭菌、不会产生“新物质”，产品质量稳
定、内在品质高。塑性材料在生产和使用中不会产生“不溶性微粒”，
容器“鲁尔口”对接，取药时外界空气不会进入容器内，产品实现了无
菌生产、无菌使用，是真正的无菌药品。
　　用BFS工艺生产无菌药品，可选择最终灭菌和非最终灭菌两种工艺
过程。
　　1.最终灭菌工艺：对生产环境（D级，不要求在线检测）无菌保障
措施要求相对非最终灭菌工艺较宽松（不强制要求进行培养基模拟灌装
试验）。BFS设备的CIP/SIP功能加上产品灌装后进行最终灭菌，可以得
到较好的无菌保障水平（SAL)，塑性容器基本不产生不溶性微粒。但采
用最终灭菌工艺容器要使用耐热的PP材料。PP材料虽可获得较高的透光
率，但因PP材料含有添加剂，有的药品在高温灭菌时会同容器出现“相
容性”问题。PP材料在容器制作过程中需要较高的温度和较大的合模力，
对设备有特殊的要求，生产过程中工艺参数控制有一定的难度。
　　2.非最终灭菌工艺：即在整个工艺过程中均采用无菌工艺。非最终
灭菌工艺可以充分发挥BFS无菌灌装工艺的优势，但在整个工艺过程中
对无菌保障能力要求较严格。原辅料要符合无菌原料要求生产环境最低
要达到C级要求，生产期间微生物和尘埃粒子要在线检测。称量、配制
系统和整个工艺过程都要符合无菌工艺要求，生产工艺和操作人员要通
过培养基模拟灌装验证。正常情况下产品不需要高温灭菌,容器可以采
用符合欧洲药典要求，不含任何添加剂的PE材料(如PE3020D)，可以同
大多数药品保持良好的“相容性”。产品也不会因高温产生“新物质”，
产品质量稳定，特别适合热敏性药物、生化药、疫苗等无菌药品的生产。
　　3.BFS无菌灌装工艺的应用范围非常广泛，只要产品具有一定的流
动性（可以通过0.2微米的除菌过滤器），能通过同塑包材的相容性试
验，都可以采用BFS无菌灌装工艺进行无菌灌装。目前BFS无菌灌装工艺
主要用于大小容量注射剂、眼科治疗与护理制剂、呼吸科制剂、生物制
品、疫苗、保健化妆品及其他复杂制剂的无菌生产。
　　国产BFS无菌灌装设备
　　目前，国内已有能生产BFS生产线全套设备的企业，其凭借雄厚的
技术实力和先进的加工手段，可以根据用户的不同需要，提供BFS无菌
生产线的全套设备。国产BFS无菌灌装生产线主要设备包括：可实现CIP
/SIP的无菌配制系统、BFS无菌灌装设备及产品灌装后处理设备三部分。
比如，湖南千山药机生产的无菌配制系统可实现CIP/SIP，温度、时间、
pH值、计量等均可实现在线监控。科学合理的管线、阀门组合技术，可
使溶液在系统内的无菌状态下保留较长时间。BFS无菌灌装设备，可在
计算机系统控制下自动完成CIP/SIP和整个生产过程。模具的组合化、
个性化设计，可最大限度地满足用户在产品规格和包装形式上的不同需
求。设备提供的强大合模力及产品二次冷却装置可以满足不同产品、不
同塑材的加工需要。国产BFS生产线合理的价格、完善的售后服务及快
捷的配件供应，可解除用户在生产过程中的后顾之忧，降低设备维护成
本。
　　现在，国内外已有近20家药品生产企业选择了我国生产的BFS设备，
产品覆盖大小容量注射剂、滴眼液、无菌护理产品等剂型。为了加速推
广BFS无菌灌装技术，提高我国无菌药品质量，国内的BFS生产企业正加
快BFS项目的“交钥匙”工程建设，目前已在国内外承建了数条BFS无菌
灌装生产线的“交钥匙”工程。其中，国内第一条非最终灭菌小容量塑
料安瓿生产线的交钥匙工程已在近期通过了我国GMP认证。
　　先进的技术、样板工程的示范、专业工程/工艺技术人员参与的工
艺流程设计和员工培训，可以帮助用户最大限度地减少投资风险，快速
取得投资回报。

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