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抗乙型肝炎病毒药物研究的进展
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抗乙型肝炎病毒药物研究的进展 Adrances in the research of anti-HBV drugs 陈凤玲(黎明职业技术学院药物制剂1班) 关键词：抗乙肝病毒；化学药；中药；细胞基因治疗 Key words: anti-HBV drugs;chemical drug;traditional Chinese medicine;cell gene therapy 据世界卫生组织统计，全球乙肝病毒(HBV)携带者约3.5亿～4亿人，占全球人口的5％ 以上[1]。感染乙肝病毒可致急、慢性乙型肝炎，重者将发展成肝硬化、肝癌。在肝癌的病例中约有70％是HBV感染者，全球每年有近100万人死于慢性乙肝。我国是乙肝高发区之一，约有乙肝病毒携带者1.3亿人，每年约有30万人死于慢性肝炎，其中70％的病毒性肝炎是乙型肝炎[2]。 乙型肝炎是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的一种传染性疾病。其以肝脏病变为主，并可引起多种脏器的损害。乙型肝炎病毒又称乙型肝炎抗原，属于嗜肝DNA病毒，直径42nm大球状颗粒（又称Dane颗粒）为有感染性的完整病毒，有双层衣壳结构。外层由乙型肝炎表面抗原（HBsAg）组成类似包膜的结构，内有一直径27nm立体对称的二十面体核心，核心表面是衣壳，衣壳内有HBVDNA及DNA多聚酶。病人血清Dane颗粒外还有大量直径22nm的小球状颗粒及少量50-500nm不等的管形颗粒，这些颗粒无核酸，由HBsAG组成[3]。 治疗慢性乙型肝炎的一般策略[4]大致可以分为两大类：(1)抑制病毒本身或选择性抑制病毒在宿主中的复制；(2)对免疫应答进行调节，以建立一个长期的宿主介导的对病毒感染的抵抗。对慢性乙肝病毒感染者治疗的成功与否主要决定于是否有效地抗病毒及是否能诱发患者产生或提高乙肝病毒炎的特异性免疫反应。目的在于阻止发生进行性肝损害及肝硬化的发生。目前尚无理想的药物，近年国内外对病毒性肝炎的治疗有一定进展，但始终没有突破性成果。人类还没能找到能直接杀灭肝细胞内的HBV而对肝细胞无损害的方法[5]。理想的抗乙肝病毒药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。本文分3部分介绍抗HBV药物，即化学药物、中药有效成分、基因药物。 1 化学药物 1.1 干扰素（IFN） 是机体免疫细胞产生的一种具有抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节等生物活性的细胞因子。干扰素分为α、β、γ三种，干扰素α的抗HBV作用，主要抑制HBV复制，表现为血清HBeAG 和HBVDNA阴转，但难以清除HBV，因此，治疗后复发率较高。干扰素α用于治疗对慢性乙肝具有确切的长期疗效，但疗效并不满意，疗程3个月后，HBeAG 和HBVDNA阴转率为30%-50%，停药半年～1年的远期疗效为20%-25%。国外学者主张，应加大剂量为500～1000万单位，每日1次或每周3次，疗程4～6个月，疗效有所提高[6]。干扰素α联合免疫调节剂（如胸腺素α1、胸腺肽、左旋咪唑涂布剂、乙肝疫苗等），也可联合其他抗病毒药物治疗可能提高疗效。最近研制PEG干扰素（pegylated interferon,聚乙二醇干扰素，亦称长效干扰素），是生物大分子PEG与α干扰素的联结体。排泄慢，半衰期长，在血中可维持较长、恒定的有效浓度，可以更有效地降低血清中病毒水平。 1.2胸腺肽α1 胸腺肽是胸腺素中的一种多肽成分。胸腺素α1 由28个氨基酸组成，现在通过重组方法合成。例如，thymalfasin(日达仙)可促使T细胞的分化与成熟，提高THl细胞水平，促进NK细胞的产生，刺激机体产生α、β干扰素，促进白细胞介素-2的生成及其高亲和力受体的表达，使机体能有效发挥免疫防护功能，成为良好抗病毒、抗肿瘤的良好佐剂。 1.3核苷类药物 近年来核苷类药物的研究有了飞速发展。此类药物可抑制逆转录酶和DNA多聚酶活性，对HIV、HBV和疱疹病毒的复制有很强的抑制作用，可用于治疗艾滋病、乙型肝炎和疱疹病毒感染。研究表明，核苷类药物确有抗HBV感染的作用，但最大的问题是耐药病毒株的出现，病毒耐受及治疗停止后的反跳。由于病毒DNA在受感染肝细胞内的存活期相对较长，而且药物会引起HBV聚合酶变异而产生耐药等，使得彻底清除HBV病毒成为棘手的问题，目前如何抑制病毒复制、减少基因突变、提高机体抗病毒的特异免疫功能、加强各种肝细胞抗病毒能力及防止复发成为抗HBV感染药物研究的热点。相信随着更多更好的治疗慢性HBV感染核苷类药物的出现，这一困扰人类很久的顽症将被攻克. 1.3.1拉米夫定（lamivudine） 拉米呋啶是1998年被FDA批准治疗慢性乙肝的新型药物，大量临床实验数据表明拉米夫定治疗慢性HBV感染是安全和有效的，现已成为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。它可以有效减轻乙肝病人的肝组织炎症，改善病人肝功能，促使病人血清HBV-DNA转阴[7]，但拉米夫定对细胞核内HBVcccDNA(covalently closed circle DNA)没有作用，故难以彻底消除HBV，当停药后，核内cccDNA又继续进行复制，因而需长期用药治疗,故改善肝组织纤维化和促使HBeAg转阴效果不明显[8]。并且在长期应用过程中出现病毒HBV聚合酶基因的变异(简称：YMDD变异)，从而降低对药物的敏感产生耐药现象[9]。所以在用拉米呋啶治疗性乙肝的同时，必须同时加强抗肝纤维化和抗病毒治疗。随着疗程的延长，HBV耐药性变异出现的几率又极大的增加。约有14％-36％的病人在服用拉米夫定一年后，因病毒发生突变变异后对拉米夫定产生耐药性。在临床数据中发现亚洲病人服用拉米夫定后1年，2年，3年和4年产生耐药性的比例分别为14％,18％,53％及67％ 。 2 中药有效成分 中药作为一类抗乙肝病毒的药物，具有安全、有效、价廉等特点，在抑制病毒复制和清除病毒方面具有较大优势。目前公认，治疗慢性乙型病毒性肝炎的关键是抗病毒。近年来，拉米夫定、干扰素在临床应用中有一定的疗效，但必须长期服用，而长期服用可以引起乙肝病毒的基因变异而出现耐药并影响疗效，且停药后HBV—DNA往往又再出现。所以中药在抗乙肝病毒方面具有广阔的前景，有待于进一步的开发研究。 2.1 单味中药 日本研制甘草甜素较早，其制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物，疗效强于强力新。 2.1.1叶下蛛 陈压西等[10]用重庆麻鸭乙型肝炎动物模型，观察广西叶下蛛体内抗鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的作用。用药两周、一月后广西下蛛各剂量组血清DHBV DNA滴度总体水平均有显著降低．且停药后DNA 回升现象不明显，提示此药有一定抑制病毒的作用及远期抑制病毒的效果，并且，该药抑制病毒的效果与剂量大小及疗程的关系明显。张大志等[11观察了四川叶下蛛抗乙型肝炎病毒(HBv)的作用。用HepG2.2.15细胞培养36小时后，再用含不同浓度叶下蛛的培养液培养48小时．测定培养上清液中HBeAg的含量。结果发现：四川叶下蛛可有效地抑制HepG2.2.15细胞HBeAg的表达。其中100、150ug／ml两个浓度组的作用最强。这说明四川叶下蛛具有一定的抗HBV作用。莫小余[12]亦发现：叶下蛛醇提取物可以抑制血清中的DHBV— DNA水平．同是还可以抑制停药后的“反跳”。 2.1.2人工虫草 甘建和等[13] 用人工虫草治疗82例慢性乙型肝炎患者，6个月后．治疗组HbeAg阴转率39.1%.抗HBe阳转率36.6% 。HBV—DN A 阳性率由100%降至52.4%,这说明人工虫草可以抑制乙肝病毒复制，对慢性乙型肝炎具有较好的疗效。 2.1.3蛇葡萄根提取物 陈科力[14]等用蛇葡萄(Ampelopsissinica)根提取物治疗鸭乙肝病毒(DHBV)感染呈阳性的雏鸭。并用a一干扰素治疗组作为阳性对照。结果发现：蛇葡萄根提取物治疗组第7天、第14天与治疗前比较鸭血清DHBV～HBsAg滴度明显降低，但略高于阳性给药组(INF)不同时间的滴度。蛇葡萄根提取物治疗组和阳性给药给(INF)不同时间对病毒的抑制率均高于病理对照组。有统计学意义(P<0.01)。停药后第14天(P14)INF组鸭血清DHBV—HBsAg滴度有所反跳但仍低于病理对照组．差异有显著性意义(P<0.01)。蛇葡萄根提取物治疗组的鸭血清DHBV—HbsAg滴度继续下降．其滴度低于INF组．差异有显著性意义(P<0.01)。所以蛇葡萄根提取物有肯定的抗DHBV或促进清除DHBV的作用．并且对DHBV的抑制作用较持久。 2.1.4扯根菜 赵建勤等[15]通过体外实验．研究了扯根菜及其系统娩提取物抗乙肝病毒的作用。当水提取物浓度为264ug／ml、直接水提取物浓度为57ug／ml时．对2．2．15细胞分泌HBeAg的抑制率分别为54.79%及54.09%。治疗指数(TI)>2。这表明扯根菜水提取物和直接水提取物达到一定浓度时。在体外有一定的抗乙肝病毒作用。 2.1.5台湾细叶油柑 黄正昌等[16]应用2．2．15细胞株及雏鸭乙型肝炎模型．对台湾细叶油柑水提取物和醇提取物进行了体内外抗乙肝活性实验。结果发现：台湾细叶油柑水提取物和醇提取物对HBsAg分泌均有一定抑制作用，但其醇提取物HBeAg的分泌无抑制作用。在体内抗鸭乙肝病毒实验中，台湾细叶油柑水提物lOg/kg.d。和5g/kg.d 剂量组于给药5天、lO天和停药3天时有显著体内抑制DHBv—DNA作用．而其醇提物则无抑制病毒作用。提示台湾细叶油柑水提取物有抗乙肝病毒作用。 2.1.6猪苓多糖 高耀华[17]观察了猪苓多糖和抗乙肝免疫核糖核酸对乙肝病毒标志物的影响。猪苓多糖是从猪苓中提取的多糖物质。可提高细胞免疫功能。结果发现：猪苓多糖组HBeAg和HBV—DNA的阴转率是32.5% ，抗乙肝免疫核糖核酸组是35%，两组没有显著差异,多具有明显的抗乙肝病毒的作用。 2.1.7苦参素 刘天灯等[18]用苦参素联合阿昔洛韦治疗慢性乙型肝炎28例。发现苦参素组的HBeAg、HBV—DNA的阴转率分别为32.25%和36.47%,若与阿昔洛韦合用，则分别提高到45.66%和52.84%，优于苦参素单用，但是没有显著的统计学意义，无论是单用苦参索还是联合阿昔洛韦，疗效都与干扰素相近。苦参素是从苦参、苦豆子、广豆根等植物中提取的，主要成分为苦参碱、氧化苦参碱、槐角碱等。最近研究发现苦参能明显诱导脾细胞产生干扰素，并能对抗氢化可的松对干扰素产生抑制，提示苦参可能通过诱干扰素的产生而发挥其抗病毒作用。 2.2中药复方 2.2.1抑制HBsAg或者HbeAg 吴清和等[19]用血清药理学的方法研究了三黄乙肝胶囊对HBsAg的体外抑制作用。三黄乙肝胶囊由黄芩、柴胡、黄芪、五味子、大黄、甘草等药组成，具有清热疏肝、益气活血功效。通过酶联免疫吸附测定(EL1SA)发现含三黄乙肝胶囊的家兔血清对HBsAg具有明显的抑制作用、随血清中药浓度的升高、作用时间的延长而增强，随HBsAg浓度的升高而减弱，三黄乙肝胶囊粗制剂对HBsAg的直接抑制作用更强于含药血清。晏雪生等[20]用2.2.15细胞株作为体外抗乙型肝炎病毒的实验模型，研究海珠益肝胶囊对乙肝病毒e抗原(HBeAg)、表面抗原(HBsAg)的抑制作用。海珠益肝胶囊主要由叶下珠、海藻等重要组成，具有清热解毒、化痰消瘀作用。结果：海珠益肝胶囊具有明显的抑制HBeAg和HBsAg的作用，并且各浓度间存在着量效关系，其中对HBeAg的作用优于对HBsAg的作用。 2.2.2HBeAg、HBV-DNA阴转 吴国庆[21]用以赤芍、制大黄、虎杖、郁金、丹参等组成的赤珠清毒汤治疗慢性乙型肝炎94例，并与凯西莱片、肝炎灵注射液联合治疗93例作对照。 发现治疗组HBeAg、HBV-DNA 阴转率分别是51.1%、57.4%，而对照组为33.3%和37.6%。说明治疗组疗效优于对照组，且复发率低。金文群等“ 采用健脾养肝清热利湿解毒法，自拟芪苓柴虎汤(北黄芪、云茯苓、柴胡、虎杖、淮山药、女贞子、丹参、绵茵陈、贯仲、甘草)治疗慢性乙型肝炎，并与干扰素和常规护肝组进行了对比。芪苓柴虎汤组HBeAg阴转率是56.5%，HBV—DNA阴转率是33.3%，均显著高于常规护肝组(分别是9.3%和11.1%,差异显著(P<0．01)，而与干扰素疗效基本一致。 2.2.3抑制YMDD变异 郭朋等[22]观察了具有益气补肾、除湿、清热解毒作用的乙肝解毒汤对乙肝病毒变异的影响。两组病人都服用拉米夫定lOOmg，每El 1次，疗程l2个月．治疗组病人每El加服乙肝解毒汤(黄芪、当归、白芍、茯苓、茵陈、半枝莲等)。HHV—DNA定量1000COPY/ml者为有效，HBV-DNA定量>1000COPY／m1．出现YMDDI型及Ⅱ型变异者为无效。结果：治疗组无效率为5.9%，对照组是l8.8%两组有显著的统计学差异(P 3 基因治疗[24] 3.1病毒性肝炎的基因治疗 病毒感染如HBV和HCV感染可被看成获得性遗传性疾病，基因治疗在这领域有广阔前景。通过应用分子生物学技术，人们对HBV DNA和HBC DNA已及病毒的生活期比较了解，抗病毒的基因治疗策略是通过在不同的水平阻断病毒基因的表达和功能,破坏病毒的生活周期的一个或多个步骤,如病毒黏附于细胞膜、内化和去包膜、病毒复制和病毒基因的表达、病毒颗粒组装,以及最后的病毒颗粒的输出等。 3.1.1DNA的基础免疫 DNA的基础抗病毒免疫,可能通过仅将保守的病毒抗原表位基因导入体内来激活或增加机体对病毒的特异性体液和细胞免疫,以期达到中止持续性病毒感染的目的。给予构建有HBV肝炎表面抗原基因以及含有HCV核心DNA的重组真核表达载体,能获得对病毒感染的主动免疫。 3.1.2核酶 核酶由能与耙RNA碱基互补配对而特异结合的反义胁侧序列,以及保守的催化结构域组成,能够特异的缺割耙RNA而抑制基因表达和病毒复制。 3.1.3反义技术 反义寡核苷酸和反义RNA结合,导致RNA DNA(反义DNA)和RNA RNA(反义RNA)杂交体和形成和阻断RNA复制,或阻断逆转录和信使RNA的翻译。RNA DNA杂交体中RNA能进一步被细胞内脱氨酶催化修饰,这两种作用能够加强反义寡核苷酸的作用。反义技术已成功地用于体外HBV及HCV感染 3.1.4干扰肽或蛋白 通过基因转移在细胞内合成干扰肽或蛋白,包括单链或完整的非分泌型抗体,用于特异性干扰病毒结构或非结构蛋白的组装或者其他的病毒生活周期中重要步骤,这一方法代表了细胞内免疫的一种类型。 3.2肝脏遗传代谢性疾病的基因治疗 肝脏有关遗传代谢性疾病包括四类:一是因存在特异性肝脏酶缺陷而具有肝硬化,急、慢性肝功能衰竭和肝癌发生的潜能。二是虽然准确的代谢缺陷不明,但主要的临床表现在于肝脏。三是肝脏酶缺陷引起的获得性肝病。四是遗传缺陷引起包括肝脏在内的多器官受累疾病。在明确基因缺陷的部位和结构后遗传代谢性疾病有望通过基因代替、基因修饰、变异RNA修复、以及阻断异常基因的表达的方法进行基因治疗。基因治疗首次为基因缺陷遗传病特别是单基因遗产病提供治愈的机会 3.3基因治疗在其他肝脏疾病中的应用 基因治疗还可能应用于肝硬化，以及爆发性肝衰竭等其他肝病的治疗。 4.结语: 目前对HBV的治疗，至今尚没有一种特效的药物能够达到满意的治疗效果。近年国内外对病毒性肝炎的治疗有一定进展，但始终没有突破性成果。人类还没能找到能直接杀灭肝细胞内的HBV而对肝细胞无损害的方法,但相信随着科学的发展，乙肝病毒将被人类所攻克。中医药是研究和开发新药的宝库，这类药物不良反应相对较小，可长期服用。从传统药物和天然资源中寻找特效抗HBV药物是医药科研工作者今后相当长时间内的迫切任务。同时，制备靶向药物制剂来提高抗病毒效果并降低其不良反应也是今后抗HBV药物研究的发展方向。 [参考文献] 1 Margohs H S．Hepatitis B virus infection[J]Health Organ,1998,76(Supp12)：152—153． 2 姚光弼．展望慢性病毒性肝炎的治疗[J]．肝脏，2002，7(1)：62-64． 3赵龙凤，朱新宇，王勤英.肝病的诊断与治疗.北京：军事医学科学出版社：263-266 4 Wen Y M．Lin X．Ma Z M．Exploiting new potential targets for anti—hepatitis B vims drugs[J]．Curr Drug Targe~Infect Disord，2003，3(3)：241—246． 5 左中丕. 常见肝脏病的诊治疗.北京：军事医学科学出版社：301-303 6 贾战生. 肝病细胞治疗基础与临床.北京：人民卫生版社.2005：7-18 7 姚光弼．抗乙型肝炎病毒新药一拉米呋定[J]．中国新药与临床杂志，1998，17(6)：381～384 8 刘伟，罗婵．拉米呋啶治疗慢性乙型肝炎的临床和病理研究．中国新药与临床杂志，2002，21(2)：94 9 姚光弼．核苷类抗乙肝病毒药物研究近况．中国新药与临床杂志，2O02，21(6)：3 10陈压西，郭树华，齐珍元，等．广西下珠抗鸭乙型肝炎病毒的实验研究[J].重庆医科大学学报，2000，25(1)：39～4O 11 张大志,郭树华,张定风,等.叶下珠制剂抑制乙型肝炎病毒作用的实验研究[J].现代医药卫生,2001,17(7):512～513 12 莫小余,李向阳,潘宗奇,等.中药抗先天性华南绿砂鸭乙肝病毒的实验研究[J].中华医学研究杂志,2003,3(8):696～697 13 甘建和,朱翔,赵卫峰,等.人工虫草治疗慢性乙型肝炎82例临床观察[J]．苏州医学院学报，2001，21(5)：557～558 14 陈科力，李瀚明，陈艳明，等．蛇葡萄根提取物体内抗鸭乙肝病毒的作用[J]．中药材．2000，23(1)：41～42 15 赵建勤，杨明，赵连三，等．扯根菜及其系统提取物抗乙肝病毒体外实验研究[J]．中西医结合杂志，2002，12(1)：26～27 16 黄正昌，邓学龙，朱字同，等．台湾细叶油柑体内外抗乙肝病毒作用研究[J]．广西医药大学学报，2000，1 7(3)：26O～263 17 高耀华．猪等多糖及基因乙肝疫苗抗乙肝病毒疗效观察[J]．实用中医药杂志，2003，19(2)：66 18 刘天灯，朱琳，丁霞秋．苦参素联合阿昔洛韦治疗慢性乙型肝炎28例[J]．中西医结合肝病杂志，2001，11(1)：38～39 19 吴清和，容向路，黄萍．三黄乙肝胶囊对HBsAg抑制作用的血清药理学研究[J]．中药药理与临床，2000，16(1)；27～28 20 晏雪生，李翰曼，彭亚琴．海珠益肝胶囊对221 5细胞乙肝病毒标志物的影响[J]．中医药学刊，2004，22(4)：609～610 21 吴国庆．赤珠清毒汤治疗慢性乙型肝炎94例疗效观察[J]．中医药通报，2003，2(2)：119～121 22 郭朋，李伟．乙肝解毒汤抗乙肝病毒YMDD变异的临床观察[J]．山东中医药大学学报，2003,27(3)l609～610 23 任振学，傅宏义．消黄灵注射液对鸭乙肝病毒DNA聚合酶的抑制作用[J]．中医药学杂志，2001，36(7)：484～485 24赵龙凤，朱新宇，王勤英.肝病的诊断与治疗.北京：军事医学科学出版社： 213-218 [search]抗乙肝病毒；化学药；中药；细胞基因治疗[/search] |
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问题一：HBV感染者DC功能缺陷的假设是否存在？应该不是一些以日本学者为代表的一些论点。首先，HBV感染没有相关的免疫系统缺陷，其次，如果是抗原特异性的DC功能缺陷，那么，慢性肝脏损伤都不会发生。因为，获得性免疫的起始阶段就有问题。由此假设派生出来的一切DC疫苗都不会提供好的结果。 问题二：HLA究竟在多大程度上影响到获得性免疫应答？如果很大程度，那么目前在肿瘤治疗上取得一定进展的多肽疫苗在HBV的尝试也不会有很好的结果。道理是因为一样的多肽，在a身上是表位，在b不是，在a可以被分解成这个片段，在b不可能或者还有其他。另外，多肽疫苗还有一些理论上的问题值得考虑，比如肽竞争DC上的MHC分子的时候，也会竞争任何表达MHC分子的细胞，那么如何保证免疫效应的靶向特异性，也就是无辜的细胞也会成为活化的免疫系统的攻击对象。 问题三：如果感染细胞表面是由于MHC分子表达缺陷或者游离的MHC分子表达过度等等一些基础的问题没有回答清楚，那么，这个通路永远都走不通。 问题四：治疗上真正的出路在何处？我个人认为，靠抗病毒药物是绝对不够，而我们如果能够搞清楚慢性感染者免疫清除期发生的事件和几个不同转归之间的关系，才是控制病毒最根本的策略。 问题五：除了治疗性疫苗，过继免疫是否是有希望的手段？我认为非常有希望，能够产生正常应答者的获得性免疫在宿主体内理论上可以发挥正常的效应，问题是如何让过继的免疫细胞在宿主体内站住脚，维持一定的数量或者免疫记忆。 |
5楼2007-12-08 20:56:12
