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SLE热点研究进展
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第八届国际系统性红斑狼疮(The 8th International Congress on SLE)大会于2007年5月23日至27日在我国上海举行,来自全球的1000多位风湿科医师就SLE的相关热点问题进行了交流。我们特邀请大会主席陈顺乐教授为特约主任编委,对大会内容进行报道。 本次大会就系统性红斑狼疮(SLE)的病因学、发病机制、诊断、治疗及预后各个环节的新进展作了全面而深入的探讨。下文对部分大会报告的热点研究进展进行总结。 调节性T细胞研究 调节性T细胞(Treg)是近年来免疫系统研究中的一大热点,在本次大会上,研究Treg在狼疮发病机制中作用的专家们向我们展现了其最新研究成果。 体外转化生长因子β(TGF-β)诱导的抗原特异性适应性Treg,或CD4+T细胞在IL-2、TGF-β协同诱导下转化为多克隆Treg(iTreg)过继转移均能有效地阻断鼠模型中狼疮样综合征的发生,同时iTreg可延长组织相容性抗原型别不匹配的心脏移植物在慢性移植物抗宿主病狼疮样小鼠模型中的存活时间。 如不同的细胞因子(单一的或组合的)可刺激B细胞分泌型别不同的抗体一样,决定CD4+T细胞在外周向Th1、Th2、Th17或iTreg的分化的主要因素也是细胞因子的刺激,从IL-23基因敲除的小鼠可避免发生实验性变态反应性脊髓炎(EAE)及胶原诱导的关节炎(CIA),以及IL-12基因敲除的小鼠反而发生上述两类自身免疫病这2个重要的实验现象出发,研究者发现了一类表达CD17的效应性T细胞,并将其命名为Th17,这类细胞代表了一类不同于传统的Th1和Th2细胞的前炎症性T辅助细胞谱系,前炎症性细胞因子IL-1、IL-6及TGF-β均可促进辅助性T细胞及自然调节性T细胞(nTreg)向Th17的分化。 已有越来越多的证据显示,Th17在类风湿关节炎、系统性硬化等自身免疫病中发挥介导自身反应性炎症的作用,而IL-2及TGF-β则协同诱导CD4+T细胞向iTreg的分化,在外周IL-6刺激下FoxP3表达水平的维持也由iTreg而非nTreg来完成,可见免疫系统可精细调控免疫反应程度。 对于Treg发挥免疫抑制效应的途径也有初步的探讨,在狼疮鼠模型中发现凝集素可上调Treg的活性,Treg可直接作用于产生自身抗体的B细胞上的TGF受体而降低自身抗体的水平,而不需要通过CD4阳性效应性T细胞的介导。 伴随着分类的细化及各类Treg分化机制的阐明,Treg对于自身免疫性T细胞和B细胞功能的抑制作用提示Treg数目减少、功能缺陷、FOXP3表达水平降低或Treg的抑制因素在SLE等自身免疫病发病机制中的可能作用。 目前发现在EAE鼠模型中,Treg在局部脑组织B细胞缺乏时不能有效发挥免疫抑制效应,局部的B细胞通过共刺激分子B7调节Treg的功能。对于Treg的深入研究也使靶向Treg的干预治疗对SLE的治疗意义初见端倪。 狼疮干预靶点研究 从基因、分子、细胞等各个层面研究SLE发病机制的过程也促进了狼疮干预靶点的研究。应用各种策略从基因组水平研究狼疮易感基因获得了丰硕的成果,目前已发现8类狼疮易感基因,由此也产生一些具有应用前景的干预靶点,如PDCD-1、IRF5。 表观遗传学研究发现,在体外免疫细胞基因修饰异常可引起基因产物过度表达,如调节通路的甲基化异常引起淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的过度表达、T细胞穿孔素基因脱甲基可导致巨噬细胞被攻击、B细胞共刺激分子基因脱甲基引起抗体的过度表达。 应用腺病毒载体于NZB/W及BALB/C鼠模型中获得了较长期I型干扰素表达,而这种表达仅在狼疮易感鼠模型NZB/W鼠中维持了B细胞的增殖,以及大量致病性短寿的抗体分泌细胞的出现。 四甲基对苯二胺(TMPD)腹膜注射诱导的实验性狼疮鼠出现了较多狼疮特异性的表现,如狼疮特异性抗体(抗Smith抗体、抗DNA抗体、抗RNP抗体等)、肾炎以及关节炎的出现。在该模型中,还发现了类似于淋巴结的异位淋巴组织,这些组织不仅表现出淋巴结生发中心的典型特征,也是外周血及这些组织过度表达的I型干扰素诱导基因和狼疮特异性抗体和自身免疫性靶器官损害的来源。 研究者进一步研究发现,TMPD处理仅能诱导出I型干扰素受体基因纯合缺陷小鼠的轻度自身免疫现象,如低水平的抗核抗体,而未能诱导狼疮特异性自身抗体、肾炎、异位淋巴组织的出现等表现,这从而证明异位淋巴组织的形成及其介导的狼疮样自身免疫依赖于I型干扰素。 对于树突状细胞分型及各型别在血细胞生成过程中的分化发育机制的深入研究,使的SLE患者体内高水平I型干扰素细胞水平来源的研究获得初步结果,而高水平的I型干扰素与SLE患者体内低水平浆细胞样树突状细胞(pDC)和循环中单核细胞样细胞之间的关系仍有待进一步研究明确。 树突状细胞在中枢和外周的分化和发育过程,及其在免疫调节等方面的功能的研究也有助于为揭开I型干扰素在狼疮发生机制中作用的谜底提供有用的线索,并将成为以I型干扰素为靶向的干预治疗措施的理论基础,反过来该研究过程也使树突状细胞在免疫耐受中发挥作用的机制,如诱导Treg、免疫复合物刺激下诱导表达抑制性受体FcγRαB等得以阐明。 同样,阐明Toll样受体(TLRs)在狼疮发生机制中的意义及干预效果也需要多层面的、长期的探索过程,TLRs是天然免疫系统中具有最广泛的识别能力的受体,能够识别一系列病原体所特有的成分,如TLR4可识别革兰阴性菌的脂多糖,进一步启动天然免疫和适应性免疫应答而迅速、有效的控制感染。 TLR7、TLR9因其结合核酸及活化B细胞和产生I型干扰素的pDC的能力而在狼疮发病机制的研究中受到关注,SLE患者体内凋亡细胞吞噬障碍,导致自身DNA、RNA释放并被TLR7、TLR9所识别,进一步活化这些自身抗原特异性B细胞产生自身抗体。TLR7、TLR9诱导B细胞产生自身抗体的能力也在不同动物模型中得到了验证,研究者们在病毒中寻找或人工合成的核苷酸序列,能发挥抑制两种受体活化的效应,称之为免疫调节DNA序列(IRS),如寡核苷酸序列IRS954就同时具有抑制TLR7、TLR9信号的功能,并在狼疮鼠模型NZB/NZW F1中获得降低自身抗体滴度及减少靶器官损害如蛋白尿的效应。 SLE自身抗体研究 SLE患者体内目前为止报告的155种自身抗体也得到了分类和总结,根据针对抗原不同分为针对核抗原、胞浆抗原、胞膜抗原、磷脂相关抗原、血细胞抗原、内皮细胞抗原、神经系统抗原、胞浆蛋白抗原、基质蛋白抗原、混杂抗原十种类别。 对于狼疮早期自身免疫的研究及抗Smith抗体、抗Ro抗体与抗EBNA-1抗体的交叉反应性也使我们对狼疮自身免疫的来源有了初步的认识。 B细胞在SLE中的意义不仅在于自身抗体的产生,B细胞早期发育中关卡点的异常、自身反应性B细胞生发中心清除障碍导致的B细胞耐受的异常、狼疮患者外周血中B细胞活化因子(BAFF)过度表达刺激B细胞自身抗体的大量产生、自然存在或人工合成的多种B细胞调节物对自身抗体产生的影响,这些都证实了体液免疫异常在SLE中的关键作用。 有研究发现,活动性狼疮患者体内B细胞亚群CD19lowCD27high浆细胞是患者自身抗体产生的主要细胞。通过单细胞PCR技术扩增患者外周血CD19lowCD27high浆细胞和CD19+CD27-初始B细胞的免疫球蛋白重链及轻链基因发现,SLE患者过度的基因二次重组现象及重链可变区的替代突变产物是狼疮患者自身抗体产生的原因。 针对GWB小体的自身抗体抗GW1、抗Ago2抗体的深入研究揭示GWB小体在体内的重要功能。GWB小体既参与了细胞mRNA干扰通路,与小干扰RNA(siRNA)介导的RNA沉默密切相关,同时也可能作为微小RNA(miRNA)介导的固有免疫系统活化的分子标志。 狼疮患者体液免疫多方面的异常也解释了近年来B细胞靶向治疗的多种生物制剂的涌现,如针对BAFF的belimumab、CD19单克隆抗体、CD20单克隆抗体rituximab、抗CD22抗体epratuzumab、合成的降低dsDNA抗体水平的耐受原betimus等。这些生物制剂在狼疮患者中的临床效果也在早期临床试验得到了验证 |
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