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RAS抑制剂改善蛋白尿的循证医学进展
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目前已证实，蛋白尿是肾脏疾病进展和发生心血管病变的独立危险因素。蛋白尿可分为大量蛋白尿和微量白蛋白尿。根据美国NKF-DOQI的标准，微量白蛋白尿定义为： 24小时尿白蛋白排泄量30~300 mg；或单次尿样本白蛋白排泄量>3 mg/dl；或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）17～250 mg/g（男性）或25～355 mg/g（女性）。在减少蛋白尿的治疗策略中，肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂的作用已经得到多项随机对照（RCT）研究的证实，并已在临床广泛使用，但对于改善蛋白尿的靶目标以及如何更有效地达到靶目标，尚有待进一步探讨。本文简要介绍RAS抑制剂治疗蛋白尿以及对慢性肾脏病患者肾脏和心血管保护的循证医学新证据。 一、蛋白尿是预测肾脏病进展的独立危险因素 已有大量证据表明，蛋白尿是预测慢性肾脏病进展的独立危险因素。REIN研究结果显示，在非糖尿病慢性肾脏病患者中，基线尿蛋白排泄量是预测肾功能进展的最佳指标。MDRD研究证实，蛋白尿对肾功能进展的影响独立于血压和饮食，尽管后两者也是影响肾小球滤过率下降速率的重要因素。同样，RENAAL研究结果显示，在校正血糖和血压等混杂因素之后，基线蛋白尿水平仍然是2型糖尿病患者肾功能丧失的危险因素。与尿白蛋白排泄量较低组相比，尿白蛋白排泄量较高组随访48个月时发生终末期肾脏病的危险性增加了8.1倍。REIN研究结果还显示，治疗3个月后残余蛋白尿的水平亦有类似预测作用，蛋白尿减少幅度越大，则肾小球滤过率减退的速度越慢。 蛋白尿对肾脏病变进展的影响可能与两方面因素有关。一是蛋白尿的水平和持续时间可能反映肾脏病变的程度；二是经肾小球滤过的蛋白质可被肾小管上皮细胞重吸收，并刺激肾小管上皮细胞的促炎症、促纤维化反应。蛋白尿也可能对肾小球足细胞等其他肾脏细胞产生毒性反应。 二、蛋白尿是心血管疾病的独立危险因素 蛋白尿（或微量白蛋白尿）也是预示心血管事件的独立危险因素。RENAAL、LIFE、HOPE等多项临床研究证实，在2型糖尿病肾病的中老年患者中，伴左心室肥厚的高血压或至少伴1种心血管疾病者，蛋白尿与心血管事件密切相关，有蛋白尿或微量白蛋白尿者发生心血管事件的危险性显著增加，且这种预测作用独立于肾功能、高血压和糖尿病的影响。近期一项研究发现，在尿白蛋白排泄率远低于目前“微量白蛋白尿”水平（>5 mg/min）的高血压患者中，其冠心病和死亡的相对危险性已明显升高（图1）。 蛋白尿作为心血管疾病危险因素的可能机制包括：（1）蛋白尿通常与其他心血管疾病的危险因素并存，如高血糖、高血压、肾功能障碍、高脂血症、高同型半胱氨酸血症和吸烟等；（2）蛋白尿不仅反映肾脏内皮通透性增加，同时也反映了全身内皮功能障碍，是全身内皮通透性增加在肾脏的局部表现。慢性肾脏病时存在的氧化应激、微炎症状态以及脂质细胞因子异常也可能造成内皮功能障碍。 三、RAS抑制剂减少蛋白尿，保护肾脏 已有多项RCT研究证实，RAS抑制剂治疗在有效减少蛋白尿的同时能够保护肾脏，延缓慢性肾脏病的进展。REIN和MICRO-HOPE研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗可减少非糖尿病及糖尿病患者的尿蛋白排泄率，降低心血管事件的风险。AIPRI研究显示，对于合并慢性肾功能不全的患者，贝那普利与安慰剂相比，可使轻中度慢性肾功能不全患者发生肾脏终点事件（血清肌酐水平增加1倍、进入终末期肾脏病或死亡）的危险性减少38% 。ESBARI研究证实，即便是血清肌酐值>3mg/dl的晚期（第4期）肾功能不全患者，用ACEI（贝那普利）治疗36个月时蛋白尿减少52%，内生肌酐清除率下降的危险降低24%，发展至终末期肾脏病的风险降低40%，主要终点减少43%（图2），并且ACEI对肾功能的保护独立于其降压作用。同样，血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）使2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值降低35%，达到肾脏硬终点的危险性降低16%。 由于蛋白尿（微量白蛋白尿）也是预示心血管事件的危险因素，因此减少蛋白尿也可能改善心血管病预后。RENAAL研究结果表明，ARB减少2型糖尿病因心力衰竭而住院的次数，但不影响心血管的联合终点率（死亡和致残）。目前尚无更多循证医学证据表明干预蛋白尿能改善慢性肾脏病人群的心血管病预后。 四、如何增加RAS抑制剂的抗蛋白尿效应 尽管已有研究表明，增加RAS抑制剂的剂量可能会增强其抗蛋白尿作用，但针对蛋白尿的治疗能否改善慢性肾脏病的预后硬终点尚无循证医学证据。为探索RAS抑制剂抗蛋白尿的最佳剂量及其对肾脏预后的影响，我们近年在中国慢性肾脏病人群中进行了一项前瞻、随机、开放标签、终点分析设盲的单中心临床研究——ROAD（Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses，最佳抗蛋白尿剂量的肾脏保护）试验。该研究共纳入360例有临床蛋白尿(尿蛋白定量>1.0 g/d，超过3个月)和肾功能减退（血肌酐133～442 mmol/L）的非糖尿病慢性肾脏病患者，随机分入4组。其中第1组和第3组分别接受常规剂量的贝那普利（10 mg/d）或氯沙坦（50 mg/d）；第2组为大剂量贝那普利组，贝那普利从10 mg/d开始逐步增加剂量至20 mg/d、30 mg/d和40 mg/d，以蛋白尿的降低程度作为增加剂量的依据，目标是达到患者可以耐受的最佳抗蛋白尿剂量（定义为尿蛋白排泄量较前一剂量时降低<10%）；第4组为大剂量氯沙坦组，按上述原则从氯沙坦50 mg/d起始逐步增加剂量至100 mg/d、150 mg/d和200 mg/d。每个加量期为1个月，在达到最佳抗蛋白尿剂量时停止加量并在该剂量上维持。平均观察期3.7年。以肾脏预后（血清肌酐水平增加1倍、进入终末期肾脏病或死亡）为主要终点。结果显示，与各自的常规治疗剂量组相比，大剂量贝那普利组和氯沙坦组到达主要终点的危险性分别下降51%和53% (见图3)，肾功能减退的速度延缓了60%和55%。四组患者的蛋白尿水平都有明显下降，但大剂量组的下降幅度均显著大于各自的常规剂量组。 目前临床指南对RAS抑制剂的推荐剂量都是根据其降压效果做出的，而忽略了对另一个重要指标——蛋白尿减少程度的关注。ROAD研究第一次证实，增加RAS抑制剂的剂量不仅能进一步减少蛋白尿，并且能够改善肾脏预后硬终点。该研究还提示，对RAS抑制剂的抗蛋白尿作用存在个体差异。在该研究人群中，大约50%慢性肾脏病患者口服双倍剂量（贝那普利20 mg/d，氯沙坦100 mg/d）RAS抑制剂时能够达到最佳抗蛋白尿效果，在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件率。提示需要对RAS抑制剂的临床应用进行个体化评估。 五、小结 总之，有效减少蛋白尿应作为肾脏和心血管保护治疗的重要靶目标之一。RAS抑制剂具有独立于降压作用之外的抗蛋白尿作用。根据患者的耐受情况逐步增加RAS抑制剂剂量可增强这类药物的抗蛋白尿作用，并且能改善非糖尿病慢性肾脏病患者的肾脏预后硬终点。 |
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