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哈哈大姑爷

至尊木虫 (知名作家)

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[交流] Genes & Development：细胞凋亡研究领域获新进展已有3人参与

清华大学生命科学学院施一公教授实验室在《Genes&Development》发表名为“Mechanistic insights into CED-4-mediated activation of CED-3”的学术论文。本文的第一作者黄渭蛟为生命学院的博士研究生。

细胞凋亡（程序性细胞死亡）与人的生长、发育、衰老以及死亡息息相关。临床数据表明细胞凋亡的异常会导致严重病变，比如癌症、老年痴呆症等等。因此揭示细胞凋亡的分子机理不仅可以加深我们对这一基本生命过程的了解，还可以对开发新型抗癌、预防老年痴呆的药物提供重要线索。

研究细胞凋亡的一个重要模式生物是秀丽线虫（Caenorhabditis elegans），MIT的Bob Horvitz教授领导的研究组因为通过遗传学揭示egl-1、ced-9、ced-4和ced-3构成的程序性细胞死亡的线性调控通路而获得2002年的诺贝尔生理与医学奖。

细胞凋亡从线虫到人类都高度保守，当细胞接收到凋亡信号后，通过一系列精细调控和传递后，下游的凋亡执行者caspase家族蛋白（CED-3是其中一员）被激活从而诱导凋亡的发生。施一公教授领导的实验室十五年来一直致力于对细胞凋亡调控机理的研究。但是这条通路上caspase蛋白被激活的具体机制至今仍不清晰。2010年施一公实验室解析了CED-4细胞凋亡小体八聚体的晶体结构，是对CED-4介导的CED-3激活机制研究的重要突破，但是CED-3与CED-4的相互作用界面及机制仍然有待揭示。

施一公实验室最新论文通过解析CED-4凋亡小体与CED-3片段复合体的晶体结构，结合大量生物化学分析首次鉴定并证实了CED-4与CED-3相互作用的界面，发现CED-3通过L2’ loop上的一段疏水氨基酸与CED-4碗状八聚体内部的疏水空腔结合。这一实验证据改变了该领域此前一直认为的Caspase与其激活蛋白仅仅通过各自N端CARD结构域结合这一固有观念。后续一系列生物化学研究证实CED-3-CED-4形成的稳定复合体可以激活CED-3并提高其酶切活性，进而执行下游凋亡活动。CED-3激活机制的研究为人类caspase家族蛋白激活机制提供了重要线索。
Genes & Development doi: 10.1101/gad.224428.113
英文摘要
Mechanistic insights into CED-4-mediated activation of CED-3

Weijiao Huang1，2， Tianyu Jiang1，2， Wooyoung Choi1，2， Shiqian Qi1，2， Yuxuan Pang1，2， Qi Hu1，2， Yanhui Xu3， Xinqi Gong1，2， Philip D. Jeffrey4， Jiawei Wang5 and Yigong Shi1，2，6

Programmed cell death in Caenorhabditis elegans requires activation of the caspase CED-3， which strictly depends on CED-4. CED-4 forms an octameric apoptosome， which binds the CED-3 zymogen and facilitates its autocatalytic maturation. Despite recent advances， major questions remain unanswered. Importantly， how CED-4 recognizes CED-3 and how such binding facilitates CED-3 activation remain completely unknown. Here we demonstrate that the L2′ loop of CED-3 directly binds CED-4 and plays a major role in the formation of an active CED-4–CED-3 holoenzyme. The crystal structure of the CED-4 apoptosome bound to the L2′ loop fragment of CED-3， determined at 3.2 ？ resolution， reveals specific interactions between a stretch of five hydrophobic amino acids from CED-3 and a shallow surface pocket within the hutch of the funnel-shaped CED-4 apoptosome. Structure-guided biochemical analysis confirms the functional importance of the observed CED-4–CED-3 interface. Structural analysis together with published evidence strongly suggest a working model in which two molecules of CED-3 zymogen， through specific recognition， are forced into the hutch of the CED-4 apoptosome， consequently undergoing dimerization and autocatalytic maturation. The mechanism of CED-3 activation represents a major revision of the prevailing model for initiator caspase activation.

[ Last edited by 哈哈大姑爷 on 2013-10-20 at 09:06 ]

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