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[交流] 合成新药研究的现状与发展趋势及我们的任务

载自：SciCom 医药化学资讯网
http://www.SciCom.CN引言
　　当我国成为世界贸易组织（WTO）成员之一后，知识产权保护的压力剧增，世界技术保护和技术创新的竞争日趋激烈，国外专利保护期内的药品不能再随意仿制。这给我国合成新药的研究带来了严峻的挑战，同时也带来了新的机遇。
　　面对药品专利保护的压力，国内一些人士认为中国新药创新的出路在于挖掘中药潜力，发展中药现代化技术。似乎合成新药已不再符合中国国情了。诚然，现代生物技术、基因工程技术和中药现代化技术的迅速发展必定会为新药的发现打开一片新天地。但目前仍然作为临床应用的主体药物——化学合成药物的新药研究开发也不容忽视。
　　在我国的药物创新历史上，我国独创的化学合成新药品种基本为零。我国合成创新药物的现状极为严峻，难怪众多学者已对我国化学合成创新药物的研究前景持消积态度。
　　1　我国化学药物生产现状
　　自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2 330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4 000余家，可以生产24大类原料药1 400余种，制剂4 000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。
　　2　化学合成药物研究的现状
　　2.1　科研经费严重不足　医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。
　　2.2　科研人才水平低，创新人才匮乏　大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。笔者作为陕西省新药审评委员也曾审评国内一些大专院校科研院所和企业研究所申报的新药，他们采用的合成路线和制备工艺几乎是100％地照抄国外专利说明书中的内容，无一丝一毫的创新研究可言。而且连最起码的外文文献资料检索也是贫乏得可怜，大多药理、毒理、临床研究资料唯一来源也是国外的产品说明书。
　　2.3　合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高　大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。
　　2.4　制剂研制水平低　剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。
　　3　世界合成新药研究的现状与发展趋势
　　当前世界合成创新药物研究的基本现状是这样的，随着合成药物各大类别的系列产品陆续上市，发现新的药物单体化合物的速度在减缓，研究开发费用越来越高，世界药品研究开发的年费用业已超过400亿美元，比1982年的54亿美元上升了8倍。英国国际药品研究中心报告1988/98年的10a时间，世界市场上上市了460种新分子本体，而最少的数字出现在1998年，只有35种新分子本体上市。而且近两年新分子本体上市的数目继续在减少。在近年上市的新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。
　　由于发现药物新分子本体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，发展高新技术，借助于高新技术寻找新的药物新分子本体，以下是世界合成药物创新研究的发展趋势。
　　3.1　通过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基因重组、分子克隆、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物小分子，并研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的筛选，从而发现新药，并对其进行系统的研究。
　　3.2 　利用组合化学方法发现新药。与传统的化学合成相比较，组合化学合成能够对化合物A1～An与化合物B1～Bn的每一种组合提供结合的可能，利用可靠的化学反应以及简单的纯化技术(如固相化反应技术)系统地反复地微量地制备出不同组合的化合物，建立具有多样性的化合物质库，然后用灵敏、快捷的分子生物学检测技术，筛选出具有活性的化合物或化合物群，最后测定其结构再批量合成，进而评价其药理活性。组合化学的优点在于可以用较短的时间合成大量不同结构的化合物，克服了过去只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的局限性，为发现药物先导结构提供了一种快捷的方法。
　　3.3　从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出发点，进行消旋拆分，分别对两种对映体的活性进行研究，选择最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究。
　　3.4　继续对从动植物或微生物中提取分离的已确知化学结构的新化合物研究其化学合成方法，仍是合成新药的任务之一。
　　3.5　研究开发先进的合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进的合成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型高效分离技术，用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺也是合成药物研究的发展趋势之一。
　　4　当前我国合成新药研究的出路与任务
　　面对世界创新药物竞争十分激烈的形势，国家已将开发我国首创的具有自主知识产权，预防和临床治疗迫切需要且疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及重大疾病防治药物的合成研究列入中国《当前优先发展的高新技术产业重点领域指南》中，国家科技部于1998－12月正式批准的第1批15个国家重大基础性研究项目中就包括了“重要疾病创新药物先导结构的发现和优化”项目。可见我国对创新药物研究的重视程度。
　　但是要在我国创新药物研究领域里早出快出成果我们还有十分艰巨的工作要做：必须继续加大医药企业优化组合的力度，发展壮大一批大型医药集团企业，通过加强对医药市场的整顿和管理，确保医药生产企业获取企业应该获取的利润，方可确保大型医药企业创新药物研究的资金；加强创新药物研究人才的培养。大专院校、科研院所的新药研发应走与企业联合开发之路。资金、技术的结合是创新研究的前提；对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物仍然可以仿制，但必须在合成工艺和制剂技术上要有所创新；利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理毒理学研究的研究，研制新的合成药物（me－too药物），具有投入少、周期短、风险低、效益高的特点，是创新药物的一条重要途径，应该引起重视；从现有外消旋化合物入手，进行消旋拆分，研究其两种对映体的活性，并研究活性对映体的立体选择性合成和不对称合成，进而完成药理毒理及临床研究；利用新工艺新技术改造传统的药物合成工艺技术，大幅度降低成本，提高药品质量，提高技术创新能力、提高企业竞争力；对现有原料药，应重点增加制剂品种加强新剂型的研究。
　　5　讨论
　　综上所述，知识产权保护规则给我国合成创新药物带来了严峻的挑战，但同时也给我们带来了新的机遇，这一压力将会将我国的合成新药研究逼上自主创新之路，将会迫使我们努力缩短与发达国家的差距，最终促使我国合成创新药物的技术走在世界的前列。

中药化学成分结构测定一般程序和方法

中药化学成分特别是有效成分的结构鉴定（测定）是中药成分研究的重要步骤。如果不能鉴定结构，说明研究中药化学成分没有结果，更谈不上更进一步的研究，如药代动力学研究、结构改造等。
　　·中药化学成分鉴定的方法
　　要进行中药化学成分结构鉴定，首先要保证样品的纯度，如果被测样品达不到一定纯度，则无法鉴定结构式。鉴定结构式采用的方法有化学法（利用化学反应等）、波谱法等。波谱法是非常准确的先进方法，包括紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、核磁共振法（1H-NMR、13C-NMR）、质谱法（MS）等。
　　如果被测成分是已知化合物，在确定纯度后，不必作很多鉴定工作，选择其中几种即可。如果能得到已知物的标准品或对照品，将被测定成分和标准品进行色谱分析（TLC或HPLC），Rf值或保留时间一致，混熔点不下降，红外光谱完全一致，分子量一致，就可说明被测成分和对照品一致。如果得不到标准品，则和文献中已知物的红外光谱（最好是已知物图谱）、质谱数据进行对照，有时还需和已知物的NMR谱数据进行对照，如果一致则说明被测成分和文献报道成分一致。
　　如果被测成分为未知物，则要作很多工作。对未知成分的结构测定，也要注意文献工作，注意该中药的来源，注意同种属植物中化学成分的研究情况，收集信息，对结构鉴定很有益处。未知物的鉴定基本有二种情况，一种是全新结构的化合物，一种是基本骨架已知，而只是取代基种类不同或位置不同，对后一种情况，收集文献资料对鉴定结构非常有用。

·中药化学成分的鉴定程序
　　对一个化合物，一般按下列步骤进行鉴定：
　　·纯度的确定
　（1）首先观察外形、颜色是否单一纯正，晶形是否一致。
　（2）色谱分析：薄层色谱结果为单一斑点，应注意点样量不可太小，展开剂不可只选一种。有时可用气相色谱和高效液相色谱法，结果为单一色谱峰。
　（3）熔点测定：熔点距一般应小于2℃。
　　·物理常数的测定
　　物理常数固体样品包括熔点、比旋度等；液体样品包括沸点、折光率、比旋度等。
　　·分子式测定
　　采用高分辨质谱法得到分子离子峰，可直接得出分子式。如无高分辨质谱则可先测出分子量（一般用质谱），再进行元素分析测出所含元素及百分含量，求出实验式，最后计算出分子式，实验值与理论值应非常接近。
　　·化合物功能团和分子骨架的推定
　　采用的方法有计算不饱和度、化学反应、IR光谱、UV光谱、NMR谱、MS数据，综合分析，有时与已知物进行比较，以确定被测样品的基本骨架与功能团（取代基）。
　　·化学结构的确定
　　通过综合分析所有波谱数据，必要时要作一些特殊的测试，如NMR中的一些新方法，甚至作Ⅹ射线衍射等测试，确定化学结构式。如果有可能，进行人工合成，将从中药中提取分离所得样品与人工合成品进行全面比较来证明结构式的正确性。

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