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能干的干细胞——Stem cell 入门好贴
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名家讲坛：能干的干细胞 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 作者： 杨俊佑 成功大学医学院骨科 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 到底是先有鸡，还是先有蛋？这个问题的答案是公说公有理，婆说婆有理，但若从生 命的发育来解释，那就是先有蛋才有鸡，毕竟在地球上是先有单细胞生物，然后再慢慢 发展出多细胞生物的，蛋是单细胞，而鸡是多细胞生物，所以先有蛋，然后蛋再变成鸡 。 然而，单细胞如何变成多细胞，蛋如何变成鸡，这里面牵涉了许多生命的奥秘。一 颗受精蛋是一个单细胞，也就是干细胞，其内部构筑了物种的基因蓝图，透过细胞增生 ，一个变两个，两个变四个，四个变八个，经由细胞分化在该形成骨头的地方变成骨头 组织，该变成皮肤的地方变成皮肤组织，而这过程就是细胞分化，继而形成器官、系统 ，然后成为个体。本文就是要向各位介绍这些能「干」的「细胞」到底干了啥事？ 原文 何谓干细胞 一般而言，有能力变成其它种类的细胞，并能自我更新的就是干细胞。譬如蛋变成 鸡的过程，便是干细胞进行各种增生分化的程序，此外当组织受伤后，进行修复作用时 ，也有干细胞的参与。目前，科学家发现亦可以从成体获得干细胞，所以依照其来源不 同可分为胚胎干细胞和成体干细胞。 若依照干细胞转变成其它细胞的能力大小来分，又可分为全能性干细胞，泛指有能 力成为一个完整个体的细胞，可分化的路径多达两百多种，如受精卵；多能性干细胞， 指的是从胚胎内部所取得的内细胞群，具有分化成三种胚层能力的细胞；专能性干细胞 ，存在于成体的各部位组织，专能分化成某一类型的细胞，譬如血球干细胞能分化成红 血球、白血球等血球细胞，以进行组织修复及更新。 由于干细胞的能力有强弱之分，以应用性来讲，全能性及多能性干细胞能力最强， 科学家操控其分化效果也最佳，应用前景也最被看好。这些细胞可从胚胎发育过程中取 得，一九九八年，美国科学家詹姆士．汤姆生（James Thomson）从人类进行人工受精过 程中多余的受精卵取得胚胎干细胞。 胚胎干细胞：当受精卵形成囊胚（约5～7天）时，囊胚含有约140个未分化的细胞， 它的外表是一层扁平细胞，称为滋养层，可发育成胚胎的支持组织如胎盘等。中心的腔 称囊胚腔，腔内一侧的细胞群，称内细胞群，也就是我们所谓的胚胎干细胞，这些细胞 在体外环境下培养时，若加入白血球抑制因子，能让细胞保持在未分化的阶段，一旦去 除掉白血球抑制因子，它们可进一步分裂、分化形成内、中、外三个胚层，每个胚层再 分别分化，最后形成人体的各种组织和器官。 不过，这类的实验牵涉到伦理和宗教问题，因此，美国布什总统决定有限度地开放 胚胎干细胞研究，联邦经费只能补助利用现有的64株人类胚胎干细胞株进行的研究。这 也使得科学家开始寻找另一种干细胞的来源，便是成体干细胞。 成体干细胞：成体干细胞是存留在成人器官中，但仍保有生长并分化成其它种细胞 能力的细胞，由于成体干细胞并没有涉及伦理和宗教上的问题，以及未来用在自体身上 也不会引发免疫排斥的困扰，因此已渐渐成为干细胞研究发展的主流。目前，成体干细 胞研究最为广泛的就是骨髓干细胞和脐带血干细胞。不过，成体干细胞的可塑性较胚胎 干细胞低，这对于成体干细胞未来是否可治疗任何疑难杂症，投下了未知的变量。 干细胞有多能干 人类对抗疾病已有上千年的历史，除了应付外来的敌人外，仍有许多所谓的遗传性 疾病，世世代代折磨着某些族群。近年来由于生物科技的进展，对于这些致病的基因已 有相当的研究，并发展出许多新的方法来检验或对付这些难缠的病症。 从药物的有效性、特异性，乃至于药物的持久性与稳定性，科学家们处心积虑想要 得到一种实际可行、绝对有效，但又不会伤害其它正常细胞功能的完美治疗方式。他们 从各个方面着手进行，诸如药物的研发、药物传送方式（载具）的设计等，但截至目前 为止，基因治疗的人体试验，在国外先后传出病人死亡或伤病的报告，至于台湾则仅完 成第一阶段的人体试验。 基因治疗至今仍未能有所突破的原因，在于不易将治疗的基因正确地送抵目标组织 ，而且能够长时间留在病人体内，也就是载具无法达到长久的疗效以对付一个持续发作 的不正常组织，甚至这些载具还会对身体造成某种程度的伤害，这些都是始料未及的。 不过，基因疗法仍是当前解决不治之症的首要发展目标，希望能开发出新的基因转殖技 术及载具，以提高此疗法的成功率。 有鉴于此，干细胞有希望成为另一个新的载具，因为干细胞可以从自身取得，对于 病患本身是无害的，而且具有生长快速、分化成其它正常组织器官的能力。将所设计的 基因表现于这些干细胞中，再把这些具有疗效的干细胞放置到病患体内时，它们便能够 与身体共存，并长时间有效地治疗病患，逐渐形成正常的身体组织，以替代已受损的部 位。 在疾病诊断或药物筛检方面，干细胞也有用武之地。目前对于疾病的治疗，仍是以 化学药物为主。然而，身体像是一个精密的机器，牵一发足以动全身，虽然这些化学药 物多半能够有效治疗相当多的疾病，但是多数化学药物只能治标且具副作用，其副作用 一直是大家所担心的潜在杀手。这是因为化学物除了有抑制病灶的作用外，也会对身体 内的其它功能有所影响，这些影响有可能在短时间内便会出现，或是在经长时间之后， 它的影响才会明显地表现出来。 干细胞是身体各组织的原始细胞，从观察干细胞分化成为体细胞的过程中，科学家 可以了解更多身体的奥秘，设计出更有专一性的药物，或在体外给予特殊的培养环境， 便可轻易获得更多不同的细胞组织，用以同时进行药物效果的测试，筛检出较理想的药 物。 干细胞在组织工程中的应用 干细胞除了可以对抗许多疾病外，还有另一个让科学家觉得相当有希望的用途── 组织工程，意即在适当的体外条件下，重新创造出一个新的组织或器官，得以随时更换 体内坏损的部分，就好像机器的零件一般，随时更换老旧的零件，以维持机器的正常运 转。这是一种生生不息的观念，因此，也可以称之为细胞治疗或再生医学。 组织工程大致包含三个部分：细胞、支持物、生长因子。要在体外塑造一个组织替 代物，这三部分环环相扣缺一不可，从支持物的选择、表面的修饰、生长因子的加入， 以及细胞与其生长条件的设定等，一再地考验当今的科学家如何把这些因素完美地配合 ，以得到理想的组织替代物。 在支持物与生长因子这两方面，是可以经由不断尝试与经验的累积，得到一个针对 某种特定组织而设计的培养环境与条件，至于细胞这部分，可以选择的有一般的体细胞 、前驱细胞，甚至是干细胞。当然，父母所赋予的身体是最完美的设计与来源，如果能 从自己身体取得所需要的细胞，是最理想的方式，因为这样可以避免组织排斥等问题， 但是因为有些体细胞的来源取得困难，无法达到实时移植的目的，所以干细胞或前驱细 胞便成了另一个可行的来源。 将这些少量的干细胞取出后，经过大量培养与诱导成所需的细胞，有可能更有效地 替代受损部位，这也是干细胞为何受到科学家格外青睐的原因之一。在将干细胞应用到 组织工程这方面，目前已有相当的研究成果，已开发出硬骨、软骨、神经、胰岛等身体 各部位的组织替代物，虽然到目前为止，还没有产品实际应用到临床上，但干细胞的应 用潜力由此可见一斑。 台湾的干细胞组织工程研究 在台湾有些研究单位，已投注了相当的心力在干细胞组织工程的研究上。为了将来 实际应用于人体医疗，成功大学附设医院骨科研究室以硬骨与软骨的组织工程为目标， 选择骨髓干细胞、脂肪干细胞这两种具高分化能力且来源充裕的干细胞，以及具有骨分 化能力的骨母细胞为细胞的来源，并尝试在体外找出最适合的生长、分化条件与培养方 式，得到具有骨生理特性的细胞。 除此之外，并配合高度组织兼容性的细胞支架设计，以提供适当的机械强度及暂时 性的空间填补。目前在硬骨组织工程中得到相当的研究成果，并已进入动物测试阶段。 在软骨组织工程方面，则仍在寻找最理想的调控生长与分化条件，期望未来也能够有修 补软骨组织缺损的效果。 在脐带血方面，已有相当多的生技公司建立所谓的脐带血银行，骨髓干细胞也已运 用到骨髓移植等细胞疗法上，在美国也有新开设的公司专门替人储存脂肪干细胞，诸此 种种都证明了这些干细胞除可进行科学研究外，还带来无限的商机与医疗的新进展。此 外，研究人员也在相当多不同的组织中取得某些特定的干细胞，这些干细胞多半被认为 具有特定细胞的分化方向，可直接提供作为某些特定细胞组织的修补之用。 国内外相关产业现况 由于生技风潮席卷全球，许多传统产业为了永续经营的目标，亦开始投资被誉为二 十一世纪明星产业的生技公司，使得干细胞公司得以萌芽发展。目前，国内的干细胞公 司大都是以干细胞保存的上游产业为主，例如讯联、再生缘、生宝、永生等脐带血银行 。 永生成立于二○○一年，已有超过三万袋的存户，是这些脐带血银行中保存量最多 的，资本有二千三百万美金；迅联在一九九九年成立，由铼德、英业达、网益集团、日 薪集团等投资，二○○二年八月突破四千袋的脐带血客户，并和工研院、台大、三军总 医院合作发展脐带血干细胞的应用；生宝和讯联都是在一九九九年成立，资金的赞助者 是瑞安大药厂，初期资本一亿二千万台币；再生缘在二○○一年成立，在国内的脐带血 银行中算是新兴的公司，由食品工业研究所、永丰余等公司共同筹措资金，初期资本额 一亿台币。此外尚有一些成人干细胞中心亦在筹划中，如慈济亦有成立干细胞研究中心 的规划。 国外的干细胞公司发展的时间比国内早，除了脐带血银行外，已有胚胎干细胞公司 成立，像捷容（Geron）、先进细胞科技公司（Advanced Cell Technology）、加州干细 胞公司（Stem Cells California，Inc.）等。这些干细胞公司的发展方向以细胞或基因 疗法为主，致力于目前医疗上棘手的疾病，像阿兹海默氏症、帕金森氏症、遗传性疾病 、老化等方面的研究。 捷容在一九九三年成立，拥有70项以上的专利，主要的技术平台有端粒酶、胚胎干 细胞及核转殖，利用目前的技术平台，往疫苗新药、诊断工具、细胞再生技术及核转殖 或基因转殖四个方向发展。虽然目前尚无产品在市场上营销，但由于和众多公司如罗氏 医学仪器股份有限公司（Roche Diagnostics）、赛雷拉基因公司（Celera Genomics） 、罗斯林研究所（The Roslin Institute）等，以及学术机构有合作关系，使其研究成 果受到重视，目前营收主要来源是相关技术的授权费和端粒酶检测工具的权利金。由于 一九九七年向罗斯林研究所以四千五百万美金买下复制桃丽羊的技术专利，再加上和约 翰霍普金斯大学合作发展的干细胞技术，使得其发展备受瞩目，是目前干细胞公司中技 术平台最多，资金也最庞大的一个。 先进细胞科技公司的技术核心，是运用细胞核转殖技术，将病人的细胞核转殖到受 精卵细胞中得到胚胎干细胞后，再使其分化为所需的组织特异性细胞，以得到完好的分 化细胞。目前在动物模式的实验上，利用细胞核转殖技术，已成功地复制出肾细胞、心 肌和肌肉等已分化的细胞。 模式蓝图是将一只牛的纤维母细胞的细胞核，替换到牛的受精卵中，并将替换细胞 核的受精卵着床到母牛子宫中。待胚胎发育到约八周时，取出胚胎并将其中的肌肉细胞 （心肌与骨骼肌）及肾细胞，经过培养增加数目后，回注到原本的核捐赠者中，并且观 察这些细胞的发展情形，发现这些细胞会分化，且具有应有的形态，并表现出应有的蛋 白质。特别是肾细胞，不但分化出肾小球、肾小管等构造，在小心取出转殖细胞进行体 外实验，也证明具有透析尿素、形成尿液的能力。 加州干细胞公司则避开胚胎干细胞道德与法规的问题，选择争议性较小的成体干细 胞发展，运用组织衍生的干细胞或前驱细胞作为研究工具，诱导分化为所需的成熟细胞 为其主要技术，目前将主要的方向放在神经、肝脏及胰脏上，期望以细胞疗法解决神经 退化、阿兹海默氏症、肝癌、糖尿病等的器官缺失性疾病。在未来应用的策略上，该公 司致力于运用干细胞进行组织修复与置换、药物的筛选试验、遗传性疾病、基因质体学 的研究，目前在技术上已经拥有将老鼠造血干细胞分化为肝细胞的基础。 干细胞产业的未来发展 目前的生技公司普遍利用干细胞「自行再生」的能力及「分化成各种细胞」的潜力 发展，进行再生医疗的研究、药物的筛选、基因质体学的研究。完整的干细胞产业应该 包含细胞的收集、纯化、保存、应用，并以临床医疗为目标。由于受限于许多道德争议 、各国法规的规范及技术层面仍未臻成熟，因此相较于其它的生技产业，干细胞公司的 发展较为困难。不过，近年来话题不断的复制技术，引发了人类对于未来器官量贩的梦 想，这些干细胞公司的发展也备受瞩目。 由于这些干细胞公司在研究的领域上成果显着，不断地有惊人的研究成果发表，随 着生物信息的发展，有利于科学家对干细胞分化的预测及了解，但在产品化的过程中， 不论是道德争议的问题，或是各国法规规定的限制，仍面临着重重的考验。干细胞的研 究一直受到宗教团体和人权团体的质疑与抗议，特别是胚胎干细胞的取得与复制，这使 得成体干细胞的发展较为容易，而且没有道德争议及免疫排斥问题，这将是未来发展的 方向。 不过，值得注意的是，这些研究干细胞的公司大多还未开始进行临床实验，离临床 医疗仍有好长的一段路。另一个影响这些干细胞公司成败的隐忧是研究经费庞大，资金 的运用有限，能否实现未来的梦想，仍有待期盼。不过这些新兴的行业，的确开启了医 疗上另一页的全新治疗途径。 干细胞的发展史 ： 1878：出现第一篇哺乳类的体外受精卵报导。 原文网址：http://www.shenyounet.com/ article.asp?id=757 1959：完成第一例兔子的体外受精卵。 原文网址：http://www.shenyounet.com/articl e.asp?id=757 1960：展开畸胚瘤的研究。 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=7 57 1968：爱得华（R.G. Edwards）和贝敏思特（B.D. Bavister）进行人类的体外受精研究 。 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 1970：利用畸胚瘤细胞注入老鼠胚胎，制造镶嵌鼠以进行胚胎发育的研究。 原文网址： http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 1978：世界第一个试管宝宝路易丝．布朗（Louise Brown）在英国诞生。 原文网址：ht tp://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 1980：肯蒂丝．瑞得（Candace Reed）成为澳洲的第一个试管宝宝。 原文网址：http:/ /www.shenyounet.com/article.asp?id=757 1981：艾凡斯等（M.J. Evans, et al.）体外培养老鼠的胚胎干细胞；伊丽莎白．卡尔 （Elizabeth Carr）成为美国的第一个试管宝宝。 原文网址：http://www.shenyounet. com/article.asp?id=757 1984～1988：安德鲁等（P.W. Andrews, et al.）在体外培养人类畸胚瘤细胞。 原文网 址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 1989：佩拉等（M.F. Pera, et al.）制造人类畸胚瘤细胞株。 原文网址：http://www. shenyounet.com/article.asp?id=757 1994：首次使用人类人工受精的囊胚进行干细胞的研究。 原文网址：http://www.sheny ounet.com/article.asp?id=757 1995～1996：从恒河猴取得胚胎干细胞，并在体外培养分化成三种胚层。 原文网址：ht tp://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 1998：詹姆士．汤姆生（James Thomson）从人类体外受精卵取得胚胎干细胞，并能稳定 地在体外培养；吉尔哈特（J. Gearhart） 从妊娠中止的胎儿内取出其卵巢或睪丸组织 ，得到一种具有干细胞特性的原始生殖细胞，称为人类生殖干细胞。 原文网址：http:/ /www.shenyounet.com/article.asp?id=757 1999：《科学》（Science）杂志公布干细胞为世界十大科技进展榜首。从小鼠肌肉组织 取得的成体干细胞可以「横向分化为血液细胞」。此后，科学家相继证实成体干细胞具 有可塑性。 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 2000：美国61名诺贝尔奖得主及其它科学家联名要求美国政府对干细胞研究给予全面支 持，同年美国总统柯林顿宣布美国政府准许用政府经费进行人体胚胎干细胞研究。 原文 网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 2001：胚胎干细胞株可以培养出神经、胰岛等更多种类的细胞。美国总统布什宣布联邦 政府将有限资助胚胎干细胞研究。 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.as p?id=757 2002：《自然》（Nature）杂志评选「干细胞的争议」为二○○二年科学界年度重大新 闻。 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 原文网址：http://www.shenyounet.com/article.asp?id=757 资料来源： 《科学发展》2004年1月，373期，14～21页 [ Last edited by hansom999 on 2007-11-20 at 22:27 ] |
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