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抗心力衰竭药物对血浆脑钠素影响的研究进展
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首都医科大学附属北京安贞医院 胡宾 脑钠素（brain natriuretic peptide，BNP）是继心钠素（atrial natriuretic peptide，ANP）发现后的利钠肽系统的又一成员，具有利尿、利钠、拮抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS）、抑制交感神经活性等作用，测定心力衰竭患者血浆BNP浓度对心力衰竭的诊断、预后评估和指导治疗有重要意义。本文就当前抗心力衰竭药物对血浆BNP影响的研究进展作一综述。 1 BNP的研究现状 BNP是目前临床诊断心力衰竭的唯一生化标志物，是近年来国际心血管领域取得的重大进展之一。它首先由日本学者Sudoh等1988年从猪脑中分离出来，后来发现它在心脏中含量最高。人类BNP的基因可表达BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体（proBNP）。proBNP 在分泌过程中或进入血液后分解成BNP（含有32个氨基酸的C片段）和N末端脑钠素前体（NT－ProBNP，含76个氨基酸）。与BNP相比， NT－ProBNP的半衰期长（120分钟，而BNP是22分钟）；稳定性好；分子量大，易于测定；可用于大样本的测定，提示NT－ProBNP与BNP相比，可能具有不同的临床价值。有关BNP产生和分泌的具体机制仍不十分清楚,一般认为，室壁张力或心脏前负荷增加是BNP升高的主要因素。BNP具有利钠、利尿、扩张血管、拮抗RAS、抑制交感神经活性和防止心肌纤维化等作用，可用于心力衰竭的治疗。2001年8月，美国食品及药品管理署（FDA）已经批准人重组BNP即奈西利肽（Nesiritide）用于治疗心力衰竭。 2 抗心力衰竭药物对脑钠素的影响 2.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 现代认为，ACEI是慢性心力衰竭治疗的基石，主要通过抑制血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)向AngⅡ转化、减少缓激肽的降解及抑制心肌重塑而发挥抗心力衰竭作用的。 多数研究显示，在基础治疗(地高辛和利尿剂)的基础上，加用ACEI，可以降低心力衰竭患者血浆BNP的浓度[1,2]。Dirk等[3]入选 244名充血性心力衰竭（CHF）患者，予以咪达普利治疗，随机分为四组，即安慰剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，四组在治疗起始主要临床特征和血浆BNP浓度无统计学差异。治疗12周后显示，安慰剂组BNP浓度升高，而其它三组则降低，且呈剂量依赖性，高剂量组降低最明显，均具有统计学意义。同样地，另外一项研究[4]入选16名病情稳定的CHF患者，并给予赖诺普利进行治疗6个月，结果显示，患者血浆的BNP浓度明显下降。Kinugawa等[5]也报道，18名CHF患者用阿拉普利治疗12周后，血浆BNP浓度明显下降，具有统计学差异。 也有研究发现，不同的ACEI治疗心力衰竭时对BNP的影响是不同的。Kasama 等[6]入选40名心力衰竭患者，随机分为培哚普利组和依那普利组两组予以治疗，结果显示，与治疗前相比，依那普利组血浆BNP浓度有下降趋势，但无统计学意义，而培哚普利组BNP明显下降（p＝0.0005）。但有个别的研究[7]报道，轻中度的心力衰竭患者分别加用ACEI（依那普利、咪达普利、赖诺普利和卡托普利）治疗6个月后，其血浆BNP浓度无明显改变。 2.2 β受体阻滞剂 循证医学表明，如果没有禁忌症，心力衰竭病人长期应用β受体阻滞剂，可明显降低病死率和病残率，这主要与其抑制神经－激素的过度激活和心室重塑有关。 已有多数研究显示，在常规治疗(地高辛、利尿剂和ACEI)的基础上，加用β受体阻滞剂，可以进一步降低心力衰竭患者血浆BNP浓度。Hara等[8]将52名CHF患者随机分为两组，一组予以常规治疗，另外一组在常规治疗的基础上加用美托洛尔，随访6个月显示美托洛尔组血浆中BNP浓度明显下降，具有统计学意义，而常规治疗组无明显改变。Frantz[9]等入选55名已经经过常规治疗一个月的CHF患者，在常规治疗的基础上加用卡维地洛，随访12个月，结果显示，与治疗前相比，血浆中BNP浓度明显下降（p＝0.005)，并且与左室射血分数（LVEF）的改善密切相关。Takeda等[10]也入选40名轻中度CHF患者，随机分为常规治疗组和卡维地洛组（常规治疗＋卡维地洛），随访12月后发现，卡维地洛组BNP浓度明显下降，而常规治疗组则无明显改变。这与以往的研究[11]相一致的。另外国内的宋建平等[12]入选33例CHF患者，随机将其分为常规治疗组，美托洛尔组(常规治疗+美托洛尔)，卡维地洛组(常规治疗+卡维地洛)。三组在治疗前BNP浓度无差异，治疗3个月后显示，与治疗前相比，三组的BNP浓度均明显下降；与基础治疗组相比，美托洛尔组和卡维地洛组下降更明显，而美托洛尔组和卡维地洛组之间无显著性差异。 但Fung等[13]将49名患者随机分为两组，在常规治疗的基础上分别加用美托洛尔和卡维地洛，结果显示，在初期（4周左右）血浆NT－ProBNP浓度升高，但随访12周和52周显示是降低的。β受体阻滞剂治疗心力衰竭的不同阶段（初期和长期），BNP浓度变化可能不同，这一点值得关注。此外，还有研究[14]报告， 84例CHF患者经过β受体阻滞剂(美托洛尔和卡维地洛)治疗48周后，LVEF明显改善，但是血浆BNP浓度并无显著性改变。 2.3血管紧张素受体阻滞剂剂（Angiotensin Receptor Blocker，ARB） ARB抗心力衰竭的作用机制与ACEI不尽相同，即主要通过阻断AngⅡ与血管紧张素1受体（AT1）结合而发挥作用。此外，增强AngⅡ与AT2受体结合增加也而起一定作用。 研究表明，在标准治疗(常规治疗+β受体阻滞剂)的基础上，加用ARB，可以进一步降低心力衰竭患者血浆BNP浓度。Falcao 等[15]研究报告，门诊CHF病人用伊贝沙坦治疗6个月后显示，血浆BNP浓度明显下降。Kasama等[16]入选50名LVEF>40%的非缺血性CHF病人，随机分为两组，一组在标准治疗的基础上加用坎地沙坦进行治疗,而另一组则加用安慰剂。结果显示，与治疗前相比，坎地沙坦组血浆BNP浓度明显下降，具有统计学意义；而安慰剂组BNP无明显改变。在另外一项大规模缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT) [17]中，纳入16个国家、300个中心的3919名心力衰竭患者，并随机分为两组，一组在标准治疗的基础上加用缬沙坦(n=1940)，另外一组则加用安慰剂(n=1979)，两组在治疗前BNP浓度和主要临床特征无明显差别。随访2年后显示，安慰剂组BNP在4月、12月和24月逐渐升高，而缬沙坦组逐渐下降的，均具有统计学意义。作者认为,缬沙坦逆转心室重塑可能是降低心力衰竭患者的BNP浓度的重要因素。 但也有个别研究显示[7]，轻中度的心力衰竭患者在标准治疗的基础上分别加用ARB（氯沙坦和坎地沙坦）治疗6个月后，其血浆BNP浓度无明显改变。 2.4 醛固酮拮抗剂 研究表明，在标准治疗的基础上，加用醛固酮拮抗剂（螺内酯）可以进一步降低心力衰竭的死亡率，这一点在重度心力衰竭时尤为明显，这主要与拮抗醛固酮、抑制心肌间质重塑作用有关。 目前的研究显示，在标准治疗的基础上，螺内酯可以进一步降低心力衰竭患者血浆BNP浓度。Feola等[18]将51名充血性心力衰竭(CHF)的患者(NYHAI-III,LVEF≤40%)随机分为A、B两组,A组予标准治疗加用低剂量的螺内酯，B组(对照组)仅予标准治疗, 随访6个月后显示，A组BNP明显下降，具有统计学意义；而在B组BNP无明显改变。Macdonald等[19]入选43名CHF患者（心功能I-II），随机分为安慰剂组（标准治疗＋安慰剂）和螺内酯组（标准治疗＋螺内酯），随访3个月后显示，两组BNP浓度均下降，螺内酯组下降更明显。 2.5 钙通道阻滞剂（CCB） CCB一般不推荐用于CHF的治疗，原因是这类药物的短效剂型可反射兴奋交感神经和增加儿茶酚胺释放，对CHF的预后不利。但长效剂型如氨氯地平则无此不良作用，对CHF的以往研究结果是中性。但近来有研究表明长效型CCB可减少新发心力衰竭的发生，今后有可能用于心力衰竭的尤其是伴有高血压的心力衰竭的治疗。 有关CCB治疗心力衰竭对BNP影响报道很少见。在PRAISE II（前瞻性随机氨氯地平生存评估研究II）[20]中，共纳入181名非缺血性心肌病的心力衰竭患者，随机分为两组，一组标准治疗加氨氯地平(10 mg/天)，另一组则加用安慰剂。结果显示，与安慰剂组相比，氨氯地平明显降低患者2周和26周血浆BNP的浓度。 2.6 其它 正性肌力药物：很少见强心苷类和非强心苷类正性肌力药物对心力衰竭患者BNP影响的报告。有一项研究显示[21]，静脉注射和口服地高辛3天、6天可能升高心力衰竭患者血浆BNP浓度。但是,尚无大型有关地高辛对BNP影响特别是长期治疗对BNP的影响的临床试验。另外，有报告静脉注射毛花强心苷丙也能升高浓度BNP浓度[22]。 其它利尿剂和扩血管药物：有研究表明[23]，呋噻米和硝普钠合用可以明显降低急性心力衰竭患者血浆BNP浓度，这可能与其减轻心脏前负荷，从而降低室壁张力有关。还有研究显示[24]，呋噻米和卡托普利联合应用5到7天，可以明显降低失代偿CHF患者血浆BNP浓度，并认为BNP可以用于评估药物治疗CHF的疗效。 3 展望 综上所述，BNP作为抗心力衰竭药物的客观生化指标已经得到了初步的认识。但还存在不少问题，如：BNP的检测方法未统一和标准化；各家实验室评估心力衰竭界值还有差别；脑钠肽不同的检测指标如BNP、NT－BNP的确切临床价值有待于进一步的研究；特别是各种药物（即使同一类药物）治疗心力衰竭对BNP影响的研究结果不尽相同。另外，血浆BNP浓度不但与心力衰竭有关，还受其它的心血管疾病及其它系统的疾病，如肾功能衰竭、肝硬化的影响。尽管如此，随着研究的深入，在不远的将来，BNP可能作为药物治疗某些类型CHF的临床指标，用于指导CHF的治疗；甚至可能作为抗心力衰竭药物疗效的预测指标而用于某些类型抗心力衰竭药物的筛查。 |
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