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qiju87

木虫 (小有名气)

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[交流] 水溶型薄膜包衣

水溶型薄膜包衣让药物内外兼修
1.水性聚合物特性

通过喷雾包覆工艺，把聚合物溶液或分散液均匀涂布在固体制剂的表面，形成有一定厚度和强度的塑性薄膜层，这一过程称为薄膜包衣。1962年，Abbott Lab.的 Singiser 首次将羟丙基甲基纤维素用于薄膜包衣，开创了薄膜包衣的历史，之后低黏度羟丙基甲基纤维素(3,6,15mPa.s)的开发使薄膜包衣迅速普及，逐步取代了糖衣。
现在，以水为溶媒的水性包衣正成为一种新的应用趋势，其特点在于：可避免有机溶剂的挥发，使制剂过程的安全性提高、生产成本降低，更有利于环境保护；同时，包衣过程所需的凝胶温度较低，对药物有效成分影响因素较小，具有广泛的药物成分适应性。基于上述优点，越来越多的药厂已转向水溶型的薄膜包衣系统。
1.1水溶性聚合物

1.1.1水溶性聚合物构成的溶液体系
薄膜包衣材料需通过适宜的溶剂充分溶解，形成均匀的溶液进行包衣。其中，一大部分聚合物具有良好的水溶性，水中溶解后可形成具有高分子溶液特性的溶液，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）等。

1.1.2水不溶性聚合物构成的水分散体系
水不溶性的聚合物也可制成水性系统，广泛应用于控缓释的薄膜包衣领域中。根据制备方法的差异可分为真胶乳（Latexes）和伪胶乳（Pseudolatexes）两类。
真胶乳：以单体为原料，通过乳液聚合制得水分散体，聚合物以很细的粒子分散于水中。真胶乳的代表为丙烯酸水分散体系。

伪胶乳：不是使用单体，而是由聚合物本身开始制备，通过物理方法降低聚合物粒径，生成水分散体。伪胶乳的代表为乙基纤维素水分散体系。

1.2高分子聚合物的特性

常用的药用高分子聚合物理化性质相差很大，在应用时都有各自的性质。对材料的性能的全面了解，有助于合理的设计包衣剂配方。

1.2.1玻璃转化温度 (Tg)
玻璃转化温度是聚合物的特有属性，当环境温度高于Tg时聚合物成橡胶(塑)态，柔软而有弹性；当环境温度低于Tg时聚合物成玻璃态。硬而缺乏弹性。

玻璃转化温度具有重要的应用意义，既包衣温度高于玻璃转化温度时，形成连续的衣膜。而增塑剂的加入有效的降低聚合物的Tg，使包衣膜柔软且坚韧，能抵抗外力作用。

1.2.2溶解性
高分子聚合物在适宜的溶剂中溶解完全，分子链充分伸展，有利于包衣；而在不良溶剂中，聚合物分子内相互缔合点较多，会产生较大的内应力，增加裂缝的发生率。通过对溶剂溶度积常数的选择，可获得相容性强的溶剂。同时，聚合物的溶解性与其粘度直接相关。

1.2.3粘度
聚合物的粘度与溶液浓度呈正相关性，对于水性包衣系统非常重要。要提高干燥效率，减少水分对片芯的影响，应增加聚合物的浓度，其限制因素就是粘度。当溶液粘度过大时，雾化困难，影响片面的光洁度。控制溶液粘度，可以获得合适的雾化条件，并与包衣时间等主要工艺参数的相互联系，影响包衣效果。

1.2.4通透性
薄膜衣的许多应用性质与其渗透性有关：薄膜对空气或水气的渗透影响药物的稳定，水分的渗透直接影响药物的溶解和溶出，因此，对于提高药物稳定性的产品，要求空气或水气的透过量尽可能小。对需要控制药物溶出速率的制剂，则要求衣膜可控制药物以一定的速度向外扩散。应用于控缓释制剂的水分散体中，小分子物质（增塑剂，致孔剂）的加入会改变膜的通透性。

1.2.5机械性能
薄膜包衣应对剂型提供足够的物理保护作用，其保护能力的大小很大程度上决定于其机械性质。聚合物形成膜后必须有足够的机械强度，才能保证在使用时不致破裂，同时在包衣操作时，避免片芯的过度磨损。

在薄膜包衣配方中，常常添加其它组分，以获得一定的功能，但伴随的是其机械性能的改变。为了明确了解产品的机械性能，便于合理选择包衣产品，可以通过游离膜的拉伸实验来测定这些性能，并分析其对应用的影响。
* 拉伸强度：膜断裂时所应用的最大拉力，是膜的弹性指标。
* 弹性模量：应力与应变的比值，是膜的硬度和刚性指标。
* 断裂功：膜断裂时所作的功，是膜的韧性指标。
* 应变：膜受到应力时长度的变化值，是膜的伸展性指标。

1.3增塑剂

增塑剂一般与聚合物均有良好的相容性，可以进入聚合物分子链间，降低聚合物链间交缠的程度，改变聚合物的物理性能，使其塑性增加。

* 降低玻璃转化温度：多数包衣材料具有较高的玻璃化转变温度（Tg），单独成膜往往机械性能差，易断裂，对包衣非常不利。包衣处方中添加小分子增塑剂，将有效的降低聚合物的Tg，增强衣膜的柔韧性和强度，提高成膜能力。
* 改变材料的机械性能：增塑剂与聚合物相互作用时，聚合物结构将发生变化，导致链段运动增强，使其更柔软，更具柔顺性。
* 改变膜的通透性：增塑剂在改变高分子结构时，也会改变薄膜衣层的渗透性能，使得薄膜的通透性产生变化。而在控缓释药物中，增塑剂可促进高分子聚合物变形、融合，形成均匀的膜，对药物释放产生影响。

常用的增塑剂分为以下三类：
  （1）多醇类
甘油、丙二醇、聚乙二醇

  （2）有机脂类
酞酸酯、枸橼酸酯、甘油三醋酸酯

  （3）油类／甘油酯
蓖麻油、甘油单醋酸酯
2.普通水性薄膜包衣

2.1产品特性

普通薄膜包衣可以改善药物外观和片芯硬度，提高药片的质量；增重少，工艺时间缩短、劳动强度降低，具有较高的优越性；包覆在易吸湿的片芯表面，可以将药物与周围环境隔离，起到抗湿防潮、避光、掩盖不良气味等作用，提高产品的内在质量如稳定性、抗氧化性和防潮性能。常用的普通薄膜包衣材料包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯醇（PVA）及丙烯酸聚合物等。

2.2制剂应用

聚合物溶液经雾化与干燥后，在固体制剂表面形成无明显边界的数层以至数十层重叠的薄膜，从整体而言，薄膜包衣不是均一体系。所以，薄膜包衣的质量与片芯的质量、包衣液处方和包衣的工艺条件有密切关系。对于普通薄膜衣，衣膜的外观是制剂质量最重要的指标。
聚合物包衣的外观很大程度上受表面粗糙度和衣膜的光泽度等指标的影响，同时包衣易发生的缺欠还包括：粘连、龟裂、剥落、架桥和色泽差异等。

2.2.1光泽度及粗糙度的影响因素
片面粗糙度最主要的原因是片芯质量。包衣过程中，片剂在包衣设备中受到机械力的作用会产生磨损，片芯必须足够坚硬以承受这些作用力，才能得到外观合格的产品。与片芯质量相关的指标包括硬度和脆碎度。片芯的硬度越大、脆碎度越小，包衣后制剂的光泽度越好。而中药由于自身的特性，硬度和脆碎度较差，已成为制约包衣效果的原因。

其次，包衣工艺条件也起到一定影响。包衣雾化压力增加，形成较小的雾滴，降低了大液滴的发生率；同时提高液滴的动能，有利于在基片表面的铺展，使表面粗糙度降低。干燥空气流速过大或片床温度过高，造成包衣液滴中溶剂蒸发过快，影响铺展，使表面粗糙度差。喷枪/片床距离越大，会造成雾滴的过度干燥，表面粗糙度增加。

实验发现，包衣液处方对表面粗糙度的影响是次要的。溶液的浓度和粘度越大，光泽度越差。这是因为低粘度溶液只需很少的动能，即能在片芯表面铺展，形成较小的接触角。而随着溶液浓度增加，雾化形成较大的雾滴，且铺展效果降低，衣膜粗糙度也随之增加。另外，包衣剂中添加的固体色料和填充剂的分散程度也与对衣膜的光泽度有影响。

由此可见，薄膜包衣是一个复杂的过程，涉及很多相互作用的因素。为获得良好的包衣膜外观效果，首先应保证片芯具有良好的硬度和脆碎度，同时增加雾化压力、降低喷枪与片床距离、减小风速和减低包衣液浓度也会起到改善作用。

2.2.2解决包衣缺欠的措施
对包衣工艺条件的控制起到主要作用。包衣雾化压力增大，膜内应力增加，使龟裂、剥落、起泡现象增加，但粘连发生率下降。增加喷液速率可以降低包衣缺陷的发生率，但片芯表面溶液未充分干燥，粘连发生率随之上升。片床温度高，造成包衣液雾滴中的溶剂过早挥发，在基片表面铺展不良，龟裂、起泡发生率大。

在包衣液处方中，增塑剂的添加使膜的柔韧性增加，可降低包衣缺欠；聚合物分子量或溶液黏度增加也有积极作用。而色料的添加则会加重龟裂、剥落、起泡现象。

2.3小节

药物薄膜包衣的质量是片芯、包衣材料、应用工艺等多因素的有机组合，任何因素都无法独立满足制剂需求。在薄膜包衣配方确定后，还需对工艺参数不断完善，获得最佳热效率和雾化条件，才能得到良好的效果。

随着专业化程度的提高，制药厂家已不再自行配制包衣材料，而转为向专业包衣剂制造厂商购买产品。由于包衣剂制造企业具有专业的技术和控制手段，使得薄膜包衣剂产品质量稳定，使用简单方便，提高了生产效率，且便于控制成本。同时，专业人员可根据不同药物制剂的要求进行配方设计和性能优化，为客户“量体裁衣”的能力是衡量专业包衣材料厂商的重要尺度。
3.功能性（缓控释/肠溶）水分散体包衣

3.1简介

功能性薄膜包衣可以改变剂型的释放性，根据需要控制药物的释放速度和释放部位。这一类产品包括肠溶型和控缓释型包衣剂。

缓控释材料
用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外释放速率的，因此，包衣膜的组成在很大程度上决定了制剂缓控释作用的成败。用于缓控释包衣的聚合物均为水不溶材料，无毒，不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。常用的有乙基纤维素、丙烯酸树脂等材料。缓控释包衣技术主要应用于小丸和粉末包衣，小片剂也有使用。
已用于控缓释药物生产的水分散体材料包括：
* 天津爱勒易公司ILE Co.的乙基纤维素水分散体
* 德国Rohn公司的Eudragit（丙烯酸树脂）
* 美国FMC公司的Aquacoat（乙基纤维素）
* 美国Colorcon公司的Surelease （乙基纤维素）
通过选择包衣材料和设计包衣处方，可控制膜的渗透性，使药物形成稳定而有效的缓控释体系，并使之按照预先设计的速度释放。其优势主要表现在：减少给药次数，改善病人的顺应性；减少血药浓度波动，降低副反应，提高疗效；避免某些药物的肠胃道刺激。

肠溶型材料
常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PVAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（HPMCP）、丙烯酸树脂等。采用这类聚合物对药物进行包衣，形成了对小肠PH环境敏感的释药系统。聚合物结构中含有羧基集团，在较低PH环境（胃液）中，羧基以非离子形态存在，因此衣膜不溶，对药物形成有效保护；在高PH环境（小肠）中，羧基被离子化，衣膜很快溶解，使药物在肠中快速崩解，起到控制释放部位的作用。

3.2影响释放速率的因素：

3.2.1缓控释原理：（Fick 定律）
      Q=((Dw*e/k) / E) * S * C0 * t
      Dw：药物在水中的溶解度
      e：膜的空隙率
      k：曲率因子
      E：膜厚
      S：扩散面积
      C0：药物初始浓度

3.2.2膜厚（包衣增重）
根据Fick定律，药物扩散的数量取决于缓控释膜的厚度，膜厚（包衣增重）与释放速率呈反比。膜厚（包衣增重）是调节释放速率的首选因素。

乙基纤维素水分散体盐酸苯海拉明小丸
3.2.3致孔剂
在控缓释包衣材料中加入一些小分子可溶性物质或可溶纤维素作为致孔剂，与水或消化液接触时，致孔剂溶解脱落，在膜上形成微孔，增加介质和药物的通透性，使膜内药物释放速率加快；在膜厚确定条件下，小孔的数量与药物释放速度成正比，控制致孔剂加入量即可控制和调节药物释放速率。
3.2.3增塑剂
对于水分散体，增塑剂不仅改善衣膜机械性质，还可软化聚合物粒子，促进其愈合成膜。增塑剂进入乙基纤维素成分中，通过降低残留内应力发挥增塑作用，在膜厚确定条件下，控制和调节药物释放速率。在低分子量乙基纤维素中，增塑剂改善薄膜衣的缝隙和缺陷，药物释放速率随增塑剂量增加而减慢。在高分子量乙基纤维素中，对药物释放速率影响不明显。

  乙基纤维素水分散体
盐酸苯海拉明小丸
3.2.4隔离层的作用
隔离层为药物层和控缓释包衣层之间所包的一层普通薄膜衣层，避免控缓释包衣层包衣过程中聚合物溶媒溶解部分药物分子，使药物分子镶嵌在控缓释衣膜中。因此，隔离层的添加可以保证批次间释放速率的相对稳定，对药物释放速率起到微调作用。

扑尔敏小丸乙基纤维素包衣，3% HPMC 隔离
3.2.5愈合（老化）工艺
后处理是水分散体包衣完成后需对被包衣制剂进行处理的一项工序，水分蒸发后，将衣膜置于一定温度下条件下数小时。衣膜中的聚合物粒子进一步融合，形成致密的衣膜。通过后处理，可以确保批次间释放速率的相对稳定。衣膜的致密性增加，愈合后释放速率略有下降。所选择的温度应高于其玻璃化转变温度，且需高于最低成膜温度10℃以上。

扑尔敏小丸乙基纤维素包衣
包衣增重，添加致孔剂是调节释放速率的主要手段；隔离层和高温愈合则可保障释放速率稳定。

3.3包衣设备

缓释包衣同薄膜包衣一样，可采用普通包衣锅、高效包衣锅、一步造粒包衣锅、流化床等进行生产。与有机溶剂包衣相比，水分散体包衣应选择高干燥效率的包衣机械，这样可防止水份对包衣物表面的侵蚀和向内部的渗透。不同的包衣机械所达到的包衣效果和释药效果不同。通过电镜观察发现，锅包法在片剂上形成连续而结构紧密的包衣层，而空气悬浮包衣形成的膜为多孔分层结构，外表呈颗粒状，故此种方法获得的衣膜对药物有较高的渗透。

而在空气悬浮包衣过程中，流化床的喷雾方式不同也会造成膜结构的差异而一些释药性能。通常，底喷包衣的衣膜比顶喷及切线喷的致密、光滑，释放效果更好。同时，对包衣参数如进气气流的温度、湿度及气流量、物料量、包衣液喷射速度、雾化压力等也应进行优化处理。
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