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[交流] 求助单抗与化疗药物怎样连接

我想合成一个单抗与化疗药物进行连接，怎么作呀？
谢谢！

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1楼 2007-10-28 16:54:00

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f15su27

木虫 (正式写手)

应助: 0 (幼儿园)
金币: 1012.7
帖子: 811
在线: 70.5小时
虫号: 439998
注册: 2007-10-26
专业: 天然药物化学

★
karl2100(金币+1,VIP+0):3Q

1　直接连接
1.1　戊二醛法　戊二醛可用于交叉连接两个氨基，此反应机制复杂，但有证据证明：酸性条件下,药物分子的氨基和单抗的氨基与戊二醛的醛基反应形成希佛氏键,在中性或偏碱性条件下,形成更复杂的反应物,反应中加入硼氢酸钠或氰基硼氢酸钠可使醛基和氨基之间的希佛氏键稳定。使用戊二醛作为交联剂存在的主要问题是反应分子间容易发生聚合作用。如果把反应分为两个阶段进行，即首先用戊二醛与1种成份混合，除去多余的戊二醛，然后再与第2成份反应，对减少不必要的副反应有一定效果［2］。尽管用戊二醛交联具有聚合反应的缺点,但戊二醛方法已用于阿霉素和道诺霉素等与单抗交联。
1.2　碳化二亚胺(CDI)　交联剂CDI与氨基和羧基反应形成酰胺键。在反应中，也会发生聚合反应。用预先制成具有活性的药物衍生物和单抗反应可减少聚合反应。CDI已用于阿霉素、道诺霉素、氨甲蝶呤与单抗的交联。
1.3　活性酯　利用活性酯能使带有羧基的药物与单抗联接，N-羟基琥珀酸亚氨(NHS)和羧酸反应形成酯，酯与氨基反应迅速，与水或羟基反应较慢。活性酯与氨基反应形成稳定的酰氨键，利用活性酯已使氨甲蝶呤、瘤可宁、N-乙酰左旋溶肉瘤素与单抗交联。氨甲蝶呤和氨基蝶呤与等量的NHS和CDI反应，在γ-羧基位置能被选择性活化。Endo等［3］研究提出氨甲蝶呤活性酯与单抗分子上的羟基反应的可能性。形成的酯键能被羟胺水解。用羟胺处理这些交联物可提高其在抗体反应性细胞和非反应性细胞之间的选择性细胞毒性。
1.4　酰肼　用羧酸或酯与肼反应可形成酰肼，酰肼在酸性条件下与醛反应形成腙。免疫球蛋白的铰链区具有碳水化合物支链，经高碘酸氧化为醛基，能与药物酰肼衍生物反应。用此方法使长春花碱和氨甲蝶呤与单抗交联，由于单抗位点的特异修饰，产生的交联物比活性酯方法产生的交联物更具免疫活性。
1.5　卤化羰基　α-卤化羰基化合物能与巯基、氨基和羧基反应，例如：14-Br道诺霉素(14-Br Daunomycin) 和道诺霉素的衍生物14-Br-4-脱甲氧基道诺霉素(14-Br Idarubicin)已和多种蛋白质相连，用 14-BrIdarubicin 进行研究发现药物的羧基和氨基与抗体相连。阿霉素的N-碘乙酸衍生物与巯基化的抗体交联形成的交联物在体外与阿霉素的N-碘乙酸衍生物有相似活性。Umemoto等［4］近来研究发现，MTX的肽衍生物与碘乙酸衍生物反应后与单抗相连接。
1.6　溶酶体敏感链　抗原抗体复合物经细胞内吞作用进入溶酶体的作用机制引发人们设计一些链，使连接药物和抗体的链在溶酶体酶或低的pH条件下断裂，释放游离的药。Trouet等早期工作证明 Leu-Ala-Leu三肽和Ala-Leu-Ala-Leu四肽可作为连接药物和牛血清白蛋白(BSA)的链，在溶酶体内经水解释放游离的药。已经合成具有相似性质的链，如:Gly-Phe-Leu-Gly，用其连接氨甲蝶呤与单抗。Shen等人已证实了用顺-乌头酸酐连接药物和抗体，药物的顺-乌头酸衍生物与聚L-赖氨酸连接，在pH 4.5～5条件下释放游离的药，用这种方法合成的道诺霉素、阿霉素单抗交联物在体内和体外都对肿瘤有杀伤作用。
2　利用中间载体连接药物与抗体　利用无活性的物质作为中间载体使药物和单克隆抗体相连可增加抗体携带药物的物质的量。目前常用的有经修饰的葡萄糖、多聚氨基酸、人血清白蛋白等。
2.1　葡聚糖　葡聚糖由α-D-吡喃葡萄糖单元聚合而成。用各种方式衍化葡聚糖使其能与抗体连接。经高碘酸氧化，形成的多聚醛葡聚糖作为中间载体使胞嘧啶、博莱霉素、道诺霉素、阿霉素等与单抗相连。由多聚醛葡萄糖合成的氨基葡聚糖已用于DOX与单抗的连接，形成的免疫交联物每个单抗分子上带有40～60个MTX残基［5］。
2.2　聚氨基酸　聚L-氨基酸，如：聚L-谷氨酸和L-天冬氨酸可被酶消化的性质决定其能被用作中间介质携带大量药物。用两种方式可以使多聚氨基酸做为载体使药物与单抗相连：多聚氨基酸在α-氨基的位置用交联试剂(SPDP等)衍化，然后与单抗相连；用一种适合的功能化的单体的聚合合成聚L-氨基酸。Kato等［6］用后一种方法在多聚谷氨酸上引入巯基，然后与单抗相连。
2.3　人血清白蛋白　人血清白蛋白（HSA）也可作为中间介质使氨甲蝶呤和丝裂霉素C与单抗交联。Garnett等［7］做过实验，用CDI使氨甲蝶呤与HSA连接，然后用DTT还原，使HSA上游离的巯基暴露，与用高碘酸作用后的单抗反应。用这种方法可以使38个氨甲蝶呤残基与单抗相连，产生的免疫交联物比游离的氨甲蝶呤更具杀伤活性。