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澳中科学家合作 发明宫颈癌疫苗 ——访澳大利亚科学家伊恩•弗雷泽教授
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澳中科学家合作 发明宫颈癌疫苗 ——访澳大利亚科学家伊恩•弗雷泽教授 《科学时报》20071022 第七版 宫颈癌是由病毒感染而引发的癌症，它是一种常见的女性癌症，发病率仅次于乳腺癌。每年，世界约有50万女性被诊断为宫颈癌，其中25万多人死亡。 人乳头状瘤病毒（HPV）是导致宫颈癌的罪魁祸首。 1991年，澳大利亚昆士兰大学免疫和代谢研究所的伊恩•弗雷泽和中国科学家周健合作，利用重组DNA技术制造出一种外形与HPV极为相似的“HPV病毒 样颗粒”。这种病毒样颗粒内部不含导致疾病的DNA，却能刺激身体产生针对这种病毒的免疫反应。弗雷泽说，疫苗的使用有可能在一代人中根除宫颈癌。 这是一项振奋人心的突破，而创造这一突破的主角之一——周健博士，却未能亲眼看到自己的研究造福人类。1999年，周健回国访问时因积劳成疾突发疾病逝世，年仅42岁。 2007年8月，第四届中澳科学和技术研讨会在北京举行，弗雷泽应邀作大会报告，并接受《科学时报》记者的采访，讲述宫颈癌疫苗发明和周健的往事。 2007年8 月，弗雷德在北京出席第四届中国—澳大利亚科学和技术研讨会。 本报记者 陈欢欢/摄 从爱丁堡到墨尔本 1974年，当弗雷泽从苏格兰起程到澳大利亚度过3个月的工作假期时，他从未想到这次的行程将会改变他的人生，并让世界上数以亿计的妇女摆脱宫颈癌的困扰。 弗雷泽1953年出生在苏格兰，是家中的长子，父亲是爱丁堡大学的生物化学教授，参与了 第一例病人肾脏透析治疗；母亲从事糖尿病医学研究。在父母的熏陶下，他热爱上了科学，孩提时代，他喜欢将收录机、电视机等拆开又装上，想弄明白它们是怎么 工作的，后来，他发现人体是最复杂的机器，因此，也想弄清楚人体的各个器官是怎么工作的。 上大学时，弗雷泽主修物理，但后来认为学物理找职业前途渺茫，而医学则意味着既可以研究科学又可以做自己喜欢的事，因此决定做一名治病救人的医生。从爱丁堡大学毕业后，他专心致志地做了几年在职医生，觉得自己很喜欢这个职业。 1974年，作为爱丁堡大学免疫学学生，21岁的弗雷泽参加了一个名为“澳大利亚工作访问计划”的小组。他选择到墨尔本的沃尔特伊莱扎医学研究所作免疫学研究，因为这里有当时世界最先进的免疫学研究。弗雷泽说：“我在大学时阅读的一半以上的论文来自这个研究所。” 沃尔特伊莱扎医学研究所创立于1915年，是澳大利亚第一个医学研究机构。 1981年，弗雷泽和妻子移民澳大利亚，他在沃尔特伊莱扎医学研究所获得了一个职位，并在墨尔本大学攻读博士学位。 在沃尔特伊莱扎研究所，弗雷泽研究了许多通过性传播的传染病。当时，科学家已经发现，宫颈癌是因病毒HPV感染而引发的。弗雷泽对HPV产生了特别的兴趣，他想知道这种病毒是如何导致宫颈癌的发生；如果是病毒感染致癌，那么可否用疫苗来预防这种癌症呢？ 病毒与子宫颈癌 有25%左右癌症是因病毒感染引发的，比如乙肝病毒所导致的肝癌，人乳头状瘤病毒所导致的宫颈癌等，这意味着至少25%的癌症可以通过疫苗预防。 宫颈癌是子宫颈处细胞的异常生长。最初，流行病学的研究发现宫颈癌与性生活有关，19世 纪中叶的学者注意到，修女和妓女的宫颈癌发生率有显著差异。之后，许多流行病学家指出，性生活的某些特质，如早婚、多产及复杂的性关系都与宫颈癌的发生有 关，因此逐步形成子宫颈癌是性传染病的观念。但直到20世纪60年代，宫颈癌的病因研究仍围绕着淋病、梅毒、滴虫等病原体打转，没有突破。 20世纪60年代后期，对HPV的研究成为热门课题。 1980年，德国科学家Zur Hausen证实，宫颈癌是由HPV感染所致，但并不是所有被感染的女性都会发生这种癌症。在人的一生之中，80%以上的男性和女性会在某个阶段感染上 HPV。然而，在被感染的女性中，98%的人会自动击退这种病毒，只有2%的感染者会发展成癌症。但就是这2%的发生率，也造成了世界上每年50多万名女 性罹患此症，其中20多万人因此丧生。 从理论上讲，既然某种疾病是病毒感染导致的，那么就可能发明一种针对这种疾病的疫苗。通 常情况下，疫苗都是按这样的思路制作的——通过改造或弱化某种病毒，让它丧失引发疾病的能力但却能激发身体的免疫系统产生抗体。这样，当真正的病毒侵犯 时，免疫系统就可以用已有的抗体来对付这种病毒。 然而，HPV是一种特殊的小DNA病毒，不能单独进行繁殖，必须寄生在活细胞内。而且，当HPV在活细胞中繁殖时，它的基因会与细胞的基因产生融合。因此，迄今为止，科学家们既没在实验室中成功培育出这种病毒，也没有获得过这种病毒的纯基因组。 如果不能获得病毒，那么疫苗的研制就是空想。世界上至少有2000多位科学家在研究HPV与宫颈癌，他们冥思苦想，希望找到提取或制作这种病毒的方法。弗雷泽和周健就是其中两位。 剑桥遇周健 弗雷泽说：“我希望能生产出一种疫苗来预防这种癌症。” 20世纪80年代初，在墨尔本学习和研究的弗雷泽通过阅读文献已经得知：宫颈癌是由 HPV感染造成的。“这时我认为，做一名研究人员比做一名医生更有意义，因为医生一次只能医治一个病人，但科学家只要你作出有价值的发明或发现，将使更多 病人受益。”弗雷泽说：“我希望研制出一种疫苗来预防这种癌症。” 1985年，弗雷泽获得了默尔本大学的博士学位，他想建立自己的实验室。这时，位于昆士兰首府布里斯班的亚历山大公主医院正急于找人建立新的实验室。于是，他们一拍即合。弗雷泽说：“那时，我已决定要从事HPV和宫颈癌疫苗的研究。” 初来乍到，弗雷泽身兼数职。在医院，他管理一个诊断实验室并提供临床服务；在昆士兰大学，他有繁重的教学和管理任务，还要推进自己的发展计划。在几年的紧张忙碌中，他有过一些小小的成就和兴奋，但也觉得自己该充电了。 1989年，弗雷泽到英国剑桥大学学术休假。在那里，他“幸运地”遇见了不久前来自中国 的周健博士。“周健是一位分子病毒学家，对乳头瘤病毒有特别的兴趣，他在Lionel Crawford教授的实验室工作，而我正好在隔壁实验室跟随Margaret Stanley教授工作。”弗雷泽说。 “我发现周健和夫人孙小依是两位最为勤奋的研究人员，无论白天黑夜，凡我去实验室时，总 会看到他俩在那里努力工作，实际上，我是他们实验室的打扰者，由于我的实验室过于拥挤，没有空间供我活动，加之经费紧张，所以老是借用Crawford教 授的实验室和试剂。我和周健相处很融洽，周健承认我是他所强调的那种有经济头脑的科学家，我则意识到他是一位学识过人的好同事、值得信赖的好朋友。” 周健1982年毕业于中国温州医学院，1982年至1984年间，他在浙江医科大学攻读 硕士时对病毒的分子生物学产生了兴趣，1987年获得河南医科大学病理学博士学位，在北京医科大学做博士后期间，赴英国剑桥大学英国帝国癌症研究基金会免 疫学与癌症研究中心肿瘤病毒实验室从事研究工作。 “我们常常在喝咖啡时间相遇，并谈论彼此间如何可以通过合作来试验一些新的设想，进行一些新的创造。”弗雷泽说。 但那时，两人在剑桥没有办法做太多事情，当弗雷泽准备回国之前，他热情邀请周健夫妇全家去澳洲工作。1990年，周健和孙小依带着儿子来到澳大利亚，夫妇俩在昆士兰大学的免疫实验室和弗雷泽共同研究HPV。 制作一个病毒的“稻草人” “他具有非凡的技术，能提取出这种病毒的基因并克隆它们。” 研制宫颈癌疫苗面临的最大问题是如何获得HPV。既然这种病毒不能在体外组织液中培育，而在活细胞中繁殖时与宿主的细胞基因融合，那么，有什么方法能制造出这种病毒呢？ 分子生物学研究早已发现，HPV有70多种类型，但它们都具有相似的颗粒状结构：内核是导致疾病的病毒DNA，外表是一层有20个面的蛋白质“外壳”。 作为一名分子病毒学家，周健擅长克隆基因并在细胞中将它们表达出来，他试图通过重组DNA技术做出这种病毒的外壳。他的想法是要制造出外表类似HPV但内核不含病毒DNA的病毒样颗粒，这样的颗粒可以像“稻草人”一样让体内产生免疫反应，但又绝对安全。 重组DNA技术是指利用载体人工修饰有机体遗传组成的技术，即在体外通过酶的作用将异源 DNA与载体DNA重组，并将该重组DNA分子导入受体细胞内，以扩增异源DNA，并实现其功能表达的技术。但是，当他将这种技术用于HPV颗粒的制造时 却遇到了极大的困难：这种病毒的基因很大，当时提取和克隆大基因非常不易，他们曾在6个月时间里一无所获。 一天夜里，周健在和孙小依散步时突然想到一个主意：已经有表达和纯化了的L1、L2 （HPV晚期蛋白、病毒壳膜的主要构成）蛋白，何不把这两个蛋白放在组织液里，看看它们能否合成病毒样颗粒？孙小依笑着说：哪里有这么简单的事？但一个月 后，她照着周健的想法做了，在电子显微镜下，他们看到了难以置信的事实——与HPV十分相似的颗粒！一个HPV的“稻草人”！ 这就是奇迹发现的那一刻！弗雷泽说：“我清楚地记得1991年那个特别的日子，我们第一次看见了这张病毒样颗粒的图片，当时我们就知道，如果有某种东西可以制成疫苗，那么就应该是它!” 作为一名免疫学家，弗雷泽更关心的是疫苗和免疫学，他们终于证实病毒样颗粒能够激发免疫反应。 两人的第一篇论文发表在1991年第185期的《病毒学》期刊上，论文中详细介绍了制造病毒样颗粒的实验细节： “通过设计，一个重组的牛痘病毒可以用来共同表达HPV16型晚期基因L1和L2的表 达……用重组牛痘病毒制造了HPV。论文中详细介绍了制造病毒样颗粒可用于生物化学研究，并为疫苗的开发提供了一个安全的来源……HPV16型和18型对 人体子宫颈的感染与宫颈癌发生密切相关。” 当梦想成为现实 “这是一个悲伤的时刻，因为我的父亲今天不能够和我们在一起” 在第一眼看到“病毒样颗粒”后，弗雷泽和周健最担心的问题是：“病毒样颗粒”所产生的免疫反应是否足以让它制成疫苗？ 在最初的几年里，他们努力让这种“病毒样颗粒”表现出所期望的效果，当这一目标实现后，昆士兰大学开始与投资公司和有疫苗研发能力的制药公司联系。在获得默克公司支持后，大规模的动物试验和临床试验开始了。 然而，1999年，当疫苗的第三期临床研究还在进行时，周健回中国进行学术访问，因过度疲劳意外去世。 2006年，默克制药公司和葛兰素史克制药公司生产的两种宫颈癌疫苗面世，一年之内，包括美国、英国、加拿大和澳大利亚等在内的80个国家先后批准了这种疫苗的使用。澳大利亚是第一个批准这种疫苗使用的国家。 2005年底，由于在宫颈癌疫苗发明中的杰出贡献，弗雷泽当选为“2006年度澳大利亚 人”，这是一名澳大利亚公民所能获得的最高荣誉。弗雷泽在接受媒体采访时说：“我是如此的遗憾，周健不能在这里和我分享这份荣誉，他非常应该获得这一份殊 荣，因为在这个疫苗的发明中，他的贡献和我一样多。” 2006年8月28日下午，在澳大利亚昆士兰州的亚历山大医院，弗雷泽为一对昆士兰少年 姐妹接种了世界第一支宫颈癌疫苗，孙小依和20岁的儿子周子晞见证了这一时刻。周子晞说：“我们多么高兴，试验表明这种疫苗百分之百有效，这是一个幸福的 时刻，人们终于可能接受这种疫苗，但这也是一个悲伤的时刻，因为我的父亲今天不能够和我们在一起。” 在第一支疫苗接种的当天，昆士兰副州长宣布：为了庆祝子宫颈癌疫苗的启用，以周健的名义设立一项智慧之州高级基金，该基金在3年的时间里为获奖者提供45万澳美元的经费，供从事免疫和癌症领域的研究。 2007年2月20日，昆士兰州州长宣布，智慧之州周健学者基金增加为3年75万澳美元，他说：“周健学者基金的设立是政府对周健博士在世界第一个癌症疫苗研发中的重大贡献的首次正式承认。” 让世界知道周健 “我认为自己有责任确保中国和其他发展中国家的女性能获得我和周健合作发明的这种疫苗。” 周健骤然去世的消息让弗雷泽悲伤不已，2006年，在作为“年度澳大利亚人”接受采访时，这段悲伤的回忆仍然让他眼里浸满泪水，他说，周健不能活着看见疫苗的梦想成为现实，这是一个悲剧。 弗雷泽发誓：要铭记周健，并让他的贡献为世人所知。 2006年1月25日，在昆士兰大学对“年度澳大利亚人”的新闻报道中，弗雷泽和周健的照片并排出现在文章中。 2006年3月7日，在澳大利亚国家广播电视公司的专访中，弗雷泽详细介绍了自己在剑桥与周健从相识到合作研究的过程，他说：“他擅长分子病毒学，他能提取基因并在细胞中表达出基因，我的兴趣在疫苗和免疫学这方面，我想如何将这些用于疫苗制造。” 2007年3月15日，在接受澳大利亚国家广播电视公司的电视专访中，弗雷泽说：“1989年，我到剑桥大学学术休假，我并没有学到多少想学的干细胞知识，却幸运地遇见了周健。我们开始合作研究HPV并探讨研制疫苗的可能性，周健的贡献在病毒学，我的贡献在免疫学。” 2006年3月，澳大利亚的音乐家创作了一首题为《伊恩•弗雷泽教授》的乐曲，庆祝他荣获“2006年度澳大利亚人”和“2006年度昆士兰人”称号。这首乐曲的第二乐章以东方风格的形式纪念周健博士和赞扬周健夫人孙小依，表彰他们在宫颈癌疫苗的研制中作出贡献。 周健的早逝让弗雷泽认为自己还有一份特殊的责任：“中国是周健的祖国，宫颈癌也是中国面临的一个严重问题，我认为自己有责任确保中国和其他发展中国家的女性能获得我和周健合作发明的这种疫苗。” 2007年4月10日，弗雷泽来到新疆石河子大学，作题为《人类第一个癌症疫苗的诞生 ——HPV预防性疫苗的研究与应用》的演讲，并受聘为该校名誉教授；2007年8月11日，弗雷泽应邀到四川大学华西第二医院发表演讲，受聘为四川大学荣 誉教授；2007年11月，弗雷泽还将到北京参加HPV国际学术会议…… 目前，弗雷泽正与盖茨基金会、世界卫生组织疫苗发展计划组合作，努力将疫苗以尽可能廉价的方式送达发展中国家。但他认为：“‘便宜’并不必然意味着贫穷的国家能够获得它们……我将特别关注疫苗在全球的销售，目的是让最需要的女孩和妇女能够得到它们。” 结束语 做一名滑雪教练曾是弗雷泽孩提时代的梦想，他是在苏格兰大学的滑雪俱乐部里与夫人卡罗琳相识的，他曾想过退休后要实现这个梦想。但宫颈癌疫苗的成功激发了他永恒的信心和责任，他说：“我再也没有机会成为一名滑雪教练了……我想当我80岁时，也许还会呆在实验室。” |
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