[交流] Nature：KRAS-PDEδ抑制剂deltarasin——胰腺癌治疗的一线曙光 已有2人参与

RAS (rat sarcoma)蛋白是一类低分子量GTP结合蛋白，主要有HRAS、NRAS、KRAS三个成员，都与癌症有关，30%的癌症存在RAS基因突变。KRAS的突变频率最高，存在于90%的胰腺癌、45%的结直肠癌、35%的肺腺癌。RAS有两种状态，当结合GTP时为激活状态，当结合GDP时为失活状态。与ATP结合蛋白（酶催化磷酸基团转移）不同，RAS-GTP竞争性抑制剂的设计非常困难。 RAS蛋白的上游信号：受体酪氨酸激酶激活自磷酸化→激活衔接蛋白SHC、GRB2→鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）→RAS-GDP转换为RAS-GTP激活下游通路→GAP激活RAS内在GTP酶活性，水解GTP而转换成RAS-GDP。G12、G13突变产生位阻，GAP不能诱导GTP水解，RAS持续激活，诱发癌症。（Ref: J Med Chem. 2013, doi: 10.1021/jm3017706） RAS蛋白涉及多条下游信号通路：（1）RAS→RAF→MEK（2）RAS→PI3K→Akt→mTOR、MDM2（3）RAS→GDS→JNK、NF-κB（4）RAS→PLCε→PKC。BRF抑制剂（vemurafenib、dabrafenib）、MEK抑制剂（trametinib、selumetinib）、PI3K抑制剂（idelalisib）、Akt抑制剂、mTOR抑制剂等都是抗癌药物研发的热门靶点。 RAS蛋白转录合成后需要经过一系列翻译后修饰，包括（1）FTase催化转移farnesyl基团到末端半胱氨酸（2）RCE1切除C端3个氨基酸残基（3）ICMT1催化末端半胱氨酸羧甲基化（4）PTase转移一个palmitoyl基团到C-端半胱氨酸残基。修饰后的RAS蛋白可以通过farnesyl和palmitoyl基团与细胞膜形成稳定的相互作用。 PDEδ全称PDE6 delta subunit，有一口袋可结合farnesyl化的RAS蛋白，促进RAS蛋白在细胞膜上的扩散，促进其正确定位并参与信号传导。PDEδ下调会导致Ras在所有生物膜上的分布随机化，RAS蛋白信号传导能力下降。（Ref: Nat Cell Biol. 2011, 14, 148-158.） 最近的一篇论文报道了KRAS-PDEδ相互作用抑制剂deltarasin（首个？），Kd值为38±16nm，初步裸鼠模型显示，该化合物对胰腺癌有效。胰腺癌的药物研发抑制是个难题，该药或许是胰腺癌治疗的一线曙光，难怪Nature Reviews Drug Discovery要对该化合物撰写专评了（doi:10.1038/nrd4054）。（Ref: Nature. 2013, doi:10.1038/nature12205）

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