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痴梦潇湘

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[交流] Nature子刊：烟酸降脂时代或将终结

烟酸是一个古老的降脂药，别名维生素B3或维生素PP，其主要的降血脂机理是通过结合脂肪细胞烟酸受体HM74A (GPR109A，一种Gi/Go型G蛋白偶联受体)，降低cAMP而抑制脂肪酶活性，使甘油三酯不能分解释放脂肪酸。烟酸的另一个重要作用是血管扩张，这主要通过PGD2介导，引起面部潮红。
人们对于烟酸的降脂作用比较关心，这主要是因为烟酸除了能降低TG和LDL-C以外，还能升高HDL-C，之前有研究表明低水平的HDL-C会增加心血管疾病风险。在他汀类药物时代，心血管风险仍然无法避免，联合应用烟酸和他汀似乎带来了一丝希望，然而最近的两项大规模临床研究都功亏一篑，Merck的Tredaptive (Niacin+Laropiprant)也因严重不良反应终止研究并撤出市场，烟酸降脂时代或将宣告终结。
2011年公布的AIM-HIGH临床研究（NCT00120289）结果备受瞩目，一共有3414例患者参与这项研究，这些患者被随机分成烟酸治疗组（1718人）和安慰剂组（1696人），治疗组接受缓释烟酸1500~2000 mg/d治疗，安慰剂组使用安慰剂，所有患者接受辛伐他汀40~80 mg/d+依折麦布10 mg/d（如果必要）以维持40~80 mg/dl的LDL-C水平。另外为确保试验盲性，安慰剂组还给予200 mg/d，以诱发潮红。治疗2年后结果显示，烟酸+他汀组平均HDL-C水平从35 mg/dl升至42 mg/dl，TG水平从164 mg/dl降至122 mg/dl，LDL-C水平从74 mg/dl降至62 mg/dl；安慰剂+他汀组平均HDL-C水平从35 mg/dl升至38 mg/dl，TG水平从163降至153 mg/dl，LDL-C水平从72 mg/dl降至68 mg/dl。临床终点是考察心血管疾病，治疗组有16.4%患者达到主要终点，安慰剂组为16.2%，这说明烟酸无法进一步降低心血管疾病风险。
另一项更大规模的临床研究是HPS2-THRIVE，共有25673名患者参与研究（中国+欧洲），其中8299人患有II型糖尿病。这些患者被随机分成烟酸治疗组（12838人）和安慰剂组（12835人），治疗组接受缓释烟酸1000~2000 mg/d+ Laropiprant 20~40 mg/d治疗，安慰剂组使用安慰剂，所有患者接受辛伐他汀40 mg/d+依折麦布10 mg/d（如果必要）。Laropiprant (MK-0524)是一种PGD2 DP1受体拮抗，原来用于抗过敏，可以消除烟酸引起面部潮红的副作用，Merck公司制成了两个复方制剂，即MK-0524A (Niacin+Laropiprant)和MK-0524B (Simvastatin+ Niacin+Laropiprant)。结果显示MK-0524A能够降低TG水平0.37 mmol/L，降低LDL-C水平0.25 mmol/L，增加HDL-C水平0.16 mmol/L。然而在主要心血管事件上，安慰剂组为15%，治疗组为14.5%，不具有统计学差异。另外，MK-0524A会增加糖尿病风险、糖尿病并发症风险、出血风险以及皮肤、胃肠道不适。HPS2-THRIVE的研究肯定了之前AIM-HIGH的研究结论，烟酸无法进一步降低他汀疗法中的心血管疾病风险。
美国大部分烟酸制剂都已撤出临床，国内烟酸及烟酸酯类产品仍然有500余种，作为维生素类非处方药销售，如此庞大的利益面对他汀类药物的降脂潮流，将何去何从？
Ref: (a) N Engl J Med. 2011, 365, 2255-2267. (Free full text); (b) Eur Heart J. 2013. doi: 10.1093/eurheartj/eht055. (Free full text); (c) Nat Rev Cardiol. 2013. doi: 10.1038/nrcardio.2013.48.

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1楼 2013-04-08 12:07:56

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