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痴梦潇湘木虫 (著名写手)
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[交流]
Nature：食盐通过TH17细胞诱发自身免疫疾病
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自身免疫疾病发病率逐渐上升，遗传因素的影响已经得到阐释，但引起发病率上升的环境因素是什么呢？近年人们对加工食品或垃圾食品的摄取大量增加，而这些食品中的含盐量远高于自己加工的食品，食盐的过度摄取可能成为某些疾病的诱因。 耶鲁大学医学院的研究人员报道，高浓度食盐（氯化钠）通过诱导TH17细胞，引起自身免疫性疾病。TH17细胞是一种辅助T细胞，能够分泌致炎因子IL-17，从而导致炎症。TH17细胞从初始CD4+细胞分化而来，TGF-β、IL-6、IL-21、IL-23等因子能促进TH17细胞的生成，IL-23与TH17细胞已经在动物模型上证明与自身免疫性疾病有关。 在10-40 mM的高盐环境下（在培养基中模拟大量摄取食盐时的间质环境），通过流式细胞仪、qRT–PCR、ELISA等实验，发现初始CD4+细胞分化成TH17细胞的能力明显上升。食盐的这种作用是剂量依赖的，在40 mM浓度及TGF-β1, IL-1β, IL-6, IL-21, IL-23等细胞因子存在时诱导产生IL-17A的能力最强，并且在这一浓度下不影响CD4+细胞的生长和凋亡。 随后他们研究了到底是阳离子、阴离子还是渗透压影响了IL-17A的分泌？研究发现葡萄糖酸钠有类似的作用，而甘露醇和氯化镁则影响甚微，80 mM的尿素也没有作用，这就说明钠离子是罪魁祸首。 用高浓度食盐刺激初始CD4+细胞，产生过量的IL-17A，之后再用正常浓度的食盐刺激，IL-17A的表达不能恢复正常，改用高浓度的食盐再次刺激也不能使IL-17A表达增加，这表明只有初始CD4+细胞对高浓度食盐有反应，而对记忆CD4+细胞无影响。另外高浓度食盐不影响TH1细胞和TH2细胞的分化。 除了IL-17A，还发现了其他几种TH17细胞关键特征的上调，包括CCL20、IL17F、RORC、IL23R、IL-2、TNF-α、IL-9、CSF2、CCR6、MIR155HG等，其中CSF2、CCR6、MIR155HG是自身免疫疾病的重要因子。 随后作用机制研究发现，高浓度食盐导致p38/MAPK磷酸化，而后激活下游靶点NFAT5 (nuclear factor of activated T cells 5)，NFAT5通过影响SGK1、SLC5A3，进而引起各种生物效应。高浓度NaCl能够诱导NFAT5的显著上调，如果再加入一种p38/MAPK抑制剂（SB202190），NFAT5和SGK1的上调幅度显著降低。如果用siRNA沉默CD4+细胞中的MAPK14基因，产生IL-17A的能力下降。如果用shRNA沉默初始CD4+细胞中的NFAT5基因，SLC5A3、IL-17A及CCR6的表达减少。 拿到体外实验数据后，研究人员将目光转向了体内。首先通过培养几种鼠科TH17细胞分化模型，观察到类似现象，说明高浓度NaCl对TH17细胞的效应没有种间差异。随后研究了食盐对大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的影响，发现过度摄取食盐会加速发病或加重病情，大鼠渗入中枢神经系统的CD3+、Mac3+、TH17细胞明显增加。同样还观察到IL-17A表达上调，使用p38/MAPK抑制剂后上调作用减弱。 这些数据表明，高浓度食盐作为环境因子，通过诱导TH17细胞，引发自身免疫疾病。 Ref: Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan H, Yosef N, Linker RA, Muller DN, Hafler DA. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature. 2013. doi: 10.1038/nature11868. [ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-3-13 at 13:28 ] |
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