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默克公司带给我们的整合素阻断剂开发启示暨 对中国科学家的正面意义
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西仑吉肽是默克公司开发的整合素阻断剂，是一个5个氨基酸组成的环肽，在Ⅲ期临床试验中用于治疗恶化和复发性神经胶质瘤，治疗选择的是具有甲基化的6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的患者人群。早期诊断出神经胶质瘤的患者，如果具有甲基化的MGMT，有助于一般的化学药物治疗。但实验发现，具有甲基化的MGMT的人群，对西伦吉肽的治疗并不敏感。 因为恶化和复发性神经胶质瘤是非常难治疗的恶性肿瘤，而默克公司选择这个疾病进行III期临床的风险也非常大。目前默克公司还在进行西伦吉肽对其他肿瘤人群的II期临床研究：单独使用西伦吉肽治疗早期诊断的神经胶质瘤患者，这些患者是具有非甲基化MGMT的群体；同时在进行西伦吉肽治疗非小细胞肺癌的I/II临床试验。 2010年科学杂志网页新闻（http://news.sciencemag.org/scien ... cancer-drugs-b.html）报道多肽（iRGD）帮助抗癌药物进入肿瘤，提示我们针对细胞粘附分子整合素为靶点的抗肿瘤多肽药物非常有开发价值。目前还有几个整合素阻断剂在进行临床研究。默克公司III期临床治疗恶化和复发性神经胶质瘤失败，并不能说明整合素阻断剂类药物没有前途，相反，对于国内开发者来说，具有正面的意义，因为我国部分有创新意识的科学家也在多年前开始了此类药物的研究与开发。在不同适应症的开发上，比如非小细胞肺癌治疗上，中国对整合素阻断剂开发上则接近于国际大公司的研发速度。 默克公司在治疗神经胶质瘤上失败的结果，对于国内外此类药物的开发者来说具有重要的启示：1）临床研究需要周密的研究开发计划以及大量的前期分子生物学研究基础。西伦吉肽的一个重要靶点是整合素αVβ3，而根据对神经胶质瘤U87细胞的检测，此细胞表达的β3非常低；另外，此类药物活性呈U型曲线，并不是剂量越高，效果越好（Bioconjugate Chem., 2011, 22 (7): 1386–1393）。西伦吉肽临床试验选择剂量高到600 mg/m2。我们推测过高剂量的此类药物也可能结合到整合素如α2β1，或者其他没有确定功能的整合素受体上，抑制它们的表达。而α2β1等被抑制则提高肿瘤细胞的浸染能力，促进肿瘤发生发展。2）RGD作为一个配体，可以有效结合于某些整合素亚型，如果再连接其它功能的分子，则开发的成功率会很高。因为肿瘤发生发展是非常复杂的，不同功能域结合的分子能够达到高效抗肿瘤效果。3）在对患者进行临床评价时，选择合适的人群决定临床试验的成败，如果对候选人群进行整合素受体（如αVβ3）的检测，而不是以检测甲基化的6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）为标准，则更有意义，并且临床成功的可能性更高。因为MGMT的甲基化及非甲基化分类适用于一般化学治疗药物，并不一定适合于整合素阻断剂类药物。 充分考虑上述因素，则能大大降低临床研究的风险，希望我国研究人员在今后研究开发整合素阻断剂中能参照上述建议，尽快顺利地 推动此类药物的研发速度。 |
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