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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

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[交流] 最近Nature/Science揭秘三大老药（中药常山、对氨基水杨酸、二甲双胍）药理作用机制已有11人参与

最近Nature/Science陆续揭秘了三个经典老药的药理机制，它们分别是中药常山、对氨基水杨酸、二甲双胍。

常山碱（febrifugine）是中药常山（Dichroa febrifuga Lour.）的活性成分，用于治疗疟疾引起的发热已有2000年历史。常山酮（halofuginone）是常山碱的卤代衍生物，具有治疗癌症和纤维化疾病的潜力。常山酮通过抑制脯氨酰tRNA合成酶（prolyl-transfer RNA synthetase, ProRS），阻断蛋白质的翻译合成，杀死各种细胞。
ProRS是氨酰tRNA合成酶的一种，这类酶催化的反应是：
氨基酸+ tRNA + ATP → 氨酰-tRNA + AMP + PPi
许多氨酰tRNA合成酶抑制剂通过模拟氨酰-AMP的结构，阻断氨基酸和ATP的结合位点，产生抑制活性。有趣的是，常山酮抑制ProRS却需要ATP的参与，这是为什么呢？
Scripps Research Institute的研究人员（华裔）拿到了ProRS-ATP-HF的共结晶（PDB code：4HVC），显示常山酮的哌啶环模拟脯氨酸结构，但不阻止ATP的结合，相反还与ATP的磷酸基团形成氢键。
Reference: Huihao Zhou, Litao Sun, Xiang-Lei Yang, Paul Schimmel. ATP-directed capture of bioactive herbal-based medicine on human tRNA synthetase. Nature. doi:10.1038/nature11774.

对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid, PAS）和磺胺药（sulfonamide）都是通过模拟二氢叶酸合成酶（dihydropteroate synthase, DHPS）的天然底物对氨基苯甲酸（p-aminobenzoate, PABA），抑制DHPS活性，阻断叶酸合成而发挥作用。然而，PAS虽然只有中等的DHPS抑制活性，但对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）有很好的抑制作用，而许多高活性的DHPS抑制剂却对结核分枝杆菌无效，另外磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole, SMZ）、氨苯磺酰胺（sulfanilamide, SNL）、氨苯砜（dapsone, APS）三个药的Ki值都在10-90nM之间，SMZ对结核分枝杆菌有中等活性，SNL和APS却完全无效，这是为什么呢？
Weill Cornell Medical College的研究人员发现，在对结核分枝杆菌给予PSA后，能够检测到PABA、serine、homocysteine、AICAR、dUMP等多种代谢产物的增加，而磺胺药只能增加PABA浓度。另一方面，他们证实PSA是结核分枝杆菌DHPS（FolP1）的底物，能够合成二氢叶酸的类似物。这些证据表明，PSA的抗菌机理与磺胺药不同，它能够像PABA一样参与代谢，并且抑制DHPS下游相关的酶。
Reference: Chakraborty S, Gruber T, Barry CE 3rd, Boshoff HI, Rhee KY. Para-Aminosalicylic Acid Acts as an Alternative Substrate of Folate Metabolism in Mycobacterium tuberculosis. Science. 2013, 339, 88-91.

二甲双胍是临床最常用的口服降糖药之一，但它的具体作用机制却一直是个谜。10年前，有人提出二甲双胍通过激活AMPK激酶（AMP-activated protein kinase）发挥作用，但随后University of Pennsylvania的研究人员通过遗传学功能缺失实验（genetic loss-of-function experiments）反驳了这一解释，缺失AMPK或上游蛋白LKB1的小鼠其肝脏仍然能够对二甲双胍做出反应，表明干预了AMPK以外的信号。最近University of Pennsylvania的原班人马在Nature上撰文重新解释二甲双胍降血糖的作用机制，他们指出二甲双胍是通过抑制胰高血糖素信号通路（glucagon signalling pathways）而发挥作用的。
胰高血糖素与肝细胞膜上的受体（一种G蛋白偶联受体）结合后，激活腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase），产生第二信使cAMP，激活PKA并磷酸化下游蛋白，增加肝糖输出。研究发现，苯乙双胍能抑制胰高血糖素诱导的cAMP生成，并且这种抑制作用随苯乙双胍的剂量增加而增加（dose-dependent），IC50大约在150μM。在大鼠中，给予50 mg/kg的剂量，就足以使肝脏中药物浓度达到250μM以上，随后证实二甲双胍也有类似的作用。二甲双胍降低cAMP的浓度的同时增加AMP的浓度，而含有腺嘌呤结构的分子通常能占据腺苷酸环化酶的P-site，抑制其活性。
Reference: Russell A. Miller, Qingwei Chu, Jianxin Xie, Marc Foretz, Benoit Viollet, Morris J. Birnbaum. Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP. Nature. 2013, doi:10.1038/nature11808

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