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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 临床研究 » 体外安全性评价——一个新兴的外包市场？
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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

[交流] 体外安全性评价——一个新兴的外包市场？已有11人参与

药物毒性分为on-target毒性和off-target毒性，单克隆抗体的选择性高，主要是on-target毒性，这种毒性可能是靶组织exaggerated pharmacology，也可能是对非靶组织的on-target pharmacology导致，而off-target毒性主要表现在小分子及其代谢产物中。75%的药物副作用是dose-dependent，并且可以通过pharmacology profiles预测。

体外SPP（in vitro safety pharmacology profiling）是诺华科学家在2005年提出的概念，它的定义是在药物研发早期（先导化合物选择和结构优化过程中），通过测试一系列off-target，初步预测药物副作用，并指导结构优化，选出安全性最好的分子进入动物实验。体外SPP的终极目的是提高药物在动物实验和临床的成功率。

体外SPP的优点：
1.成本低、速度快；
2.在先导化合物优化的时候就发现毒性，可以指导结构优化，而传统的安全性评价依赖动物实验和临床研究，分子后期研发失败，很难回过头来进行结构优化；
3.由于动物与人体的差异，某些副作用通过动物实验是发现不了的，不如5-HT2B引起的心瓣膜损伤，而体外SPP用的是人体蛋白，可以预测这方面的副作用。

体外SPP的前提有两个：
第一，确证off-target与副作用的关系，毒理学的东西，虽然很难，好在一旦确证，大家都可以用。
第二，如何选择off-target集，这取决于各企业自己的成本——效益分析。测试的off-target越多，体外SPP的结果越准确，但花的钱自然越多。某个off-target是否需要测试，取决于它的hit rate和impact，诺华测试了1832个化合物，其中980个化合物对hERG的IC50小于30μM，这就是高hit rate了，而hERG抑制引起心律失常甚至死亡，这就是高impact，所以hERG必须选入off-target集。而某些off-target比如褪黑素受体MT3，尽管hit rate也大于30%，由于没有严重副作用，因此可以不考虑。

体外SPP可以分阶段进行，前期化合物数量多，可以测试少量的off-target，而准备做动物实验，只剩下一个候选分子，就可以扩大off-target集。测试off-target也是有讲究的，可以只测一个浓度（一般10μM），更准确一点可以测多个浓度，计算各自的IC50值。诺华分阶段进行体外SPP：
primary panel (23 targets): lead chemical series的选择、lead optimization过程中的rapid check；
second panel (70 targets): 在进入preclinical之前，进一步characterize the candidate；
third panel (85 additional targets): full选择性评价。

测试off-target活性后，就可以作promiscuity分析，IC<10μM的算作命中，命中的off-target除以总的off-target数就得出promiscuity值，promiscuity值越大，分子安全性越低，promiscuity值大于20%就是高危了，是否进入动物实验就需要慎重考虑。按诺华的统计数据，临床失败和上市后撤回的药物中，promiscuity值在20%以上的占1/5以上，而成功的药物中，promiscuity值在20%以上的只占1/20。

promiscuity值不是一个绝对的概念，因为每个off-target的影响力不同，如果一个分子对hERG有抑制活性，即便没有命中其他的off-target，也是不能进入临床的。同时不同药物对副作用的要求不一样，晚期癌症药物可以对副作用放宽，而某些需要长期用药的非致死性疾病则要严格控制副作用，对体外SPP评价结果的分析靠研究者自己。

由于抑制hERG，被召回的药物有：Terodiline (IC50=450nM); Terfenadine (IC50=204nM); Sertindole (IC50=3nM); Astemizole (IC50=0.9nM); Grepafloxacin (IC50=50μM); Levomethadyl acetate (IC50=3μM); Cisapride (IC50=15nM); Droperidol (IC50=32nM)。FDA要求临床研究前测定hERG活性，避免心律失常副反应。

参考文献：
Bowes J, Brown AJ, Hamon J, Jarolimek W, Sridhar A, Waldron G, Whitebread S. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 909-922.
Whitebread S, Hamon J, Bojanic D, Urban L. Keynote review: in vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. Drug Discov Today. 2005, 10, 1421-1433.
Hamon J, Whitebread S, Techer-Etienne V, Le Coq H, Azzaoui K, Urban L. In vitro safety pharmacology profiling: what else beyond hERG? Future Med Chem. 2009, 1, 645-665.
Muller PY, Milton MN. The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11, 751-761.

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2012-12-11 at 10:23 ]
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1楼2012-12-11 10:20:07
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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)
★
marktiger: 金币+1, 谢谢分享 2012-12-13 08:35:38
引用回帖:
5楼: Originally posted by yzshua1987 at 2012-12-11 19:33:17
什么是on-target毒性和off-target毒性呢？

药物分子一般作用于某个target而产生作用，这个target可能是受体、酶、离子通道，on-target毒性是作用了对的target，但仍然产生了毒性，比如某个target在全身都有分布，而要治疗的病却是某个器官局部，这时就会有on-target毒性，当然也有可能是过度作用引起了，比如降血糖药，当血糖回归正常后，药物仍然发挥作用，就会产生低血糖副作用。off-target毒性是指作用到了治疗以外的target而产生毒性，比如某个抗精神病药有心律失常的副作用，那么这个药可能既作用到抗精神病的target，同时还作用到了钾离子通道hERG，引起心律失常。
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7楼2012-12-12 09:09:49
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张燕媚

金虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
我现在就是专门做SPP的了，嘿嘿，看到这篇文章挺开心的，说明我的活很重要呀
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努力工作，快乐生活
11楼2012-12-13 13:35:28
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普通回帖

bychuo
2楼2012-12-11 11:33:19
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cpujacs

荣誉版主 (知名作家)

优秀版主优秀版主优秀版主
好东西
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3楼2012-12-11 13:44:40
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niebiao2008

至尊木虫 (著名写手)

study

确实体外评价已经越来越受到重视了，而且前期发现问题可以大大降低后续开发的风险
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不断学习,不断进步!
4楼2012-12-11 15:46:04
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yzshua1987

金虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
什么是on-target毒性和off-target毒性呢？
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我很笨。。。。。。。。但是我愿意保持我的物种特异性！
5楼2012-12-11 19:33:17
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marktiger

至尊木虫 (职业作家)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
引用回帖:
5楼: Originally posted by yzshua1987 at 2012-12-11 19:33:17
什么是on-target毒性和off-target毒性呢？

作用在靶点器官的毒性和靶点器官之外的毒性？
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marktigerchen
6楼2012-12-12 08:45:33
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nichn

银虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
具体如何测试呢？
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8楼2012-12-12 13:47:58
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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)
引用回帖:
8楼: Originally posted by nichn at 2012-12-12 13:47:58
具体如何测试呢？

酶、受体、离子通道的测试方法各不相同，具体怎么测，做药理的人应该都很清楚，只不过平时只测一个target，做体外SPP需要做上百个target，单个企业大概也就诺华这种超大号的才做得起，国内如果有公司做外包，未必弄不起来，集成化的效率比单干高得多。国内可以先从hERG单个靶点开始做，毕竟这个副作用靶点是FDA要求必须做的，然后发展起小规模panel、中规模panel、大规模panel，为各大制药企业临床前各阶段提供体外安全性评价参数。
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9楼2012-12-12 14:07:32
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arrow6911

铁杆木虫 (著名写手)

副教授
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
marktiger: 请阅读完后再提问，尽量不要重复提问。 2012-12-13 08:36:15
什么是on-target毒性和off-target毒性呢？
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iamcoming!
10楼2012-12-12 15:11:25
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