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1981～2006年全球制药界25年大事回顾
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与现在相比，上世纪80年代的制药界相对简单，那时非专利药畅销的潮流尚未出现，品牌药的竞争也远不及当前激烈，制药企业还无需为产品生命周期管理而绞尽脑汁，如火如荼的DTC（直面消费者）广告还未广泛开展……从1981～2006年的25年间，全球制药界到底走了多远？从历年来的里程碑事件中，或许能够找到答案。 1981年 首次检测出AIDS病毒 1981年6月5日美国疾病控制中心的每周发病率和死亡率报告公布了5例患者的具体症状，此后被证实为AIDS患者。此次公布日期被官方认定为HIV/AIDS流行的起始时间。 首个ACE抑制剂上市 1981年，百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的卡托普利（captopril，Capoten）获准用于治疗高血压和充血性心力衰竭，成为首个上市的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和首批口服抗高血压药之一。本品的上市是药物结构开发方面的重大突破。此后10余年，ACE类药物迅猛发展，截至1997年，共计16种ACE抑制剂投入市场。 1982年 首个重组DNA产品上市 1982年，FDA批准了礼来公司（Eli Lilly）的重组人胰岛素（insulin，Humulin），本品是全球首个采用重组NDA技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。 1983年 罕用药法案出台 为鼓励针对罕见疾病的药物开发，1983年美国通过罕用药法案，法案给予罕用药7年的市场独占期，并允许临床研究成本进行税收抵扣。法案的出台为罕用药市场发展起到巨大的推动作用。 20年来外科手术领域的突破——环孢霉素上市 至1983年肾移植手术已实施30余年，但患者仍面临体内排异问题的困扰，诺华公司（Novartis）环孢霉素（cyclosporin，Sandimmune）的上市很大程度上缓解了体内免疫系统对移植器官的排异作用，本品可选择性抑制T细胞，是20年来外科手术领域的重大突破。 1984年 Hatch-Waxman法案 1984年通过的Hatch-Waxman法案为非专利药企业提供了诸多优惠的政策措施，本质上刺激了现代非专利药工业的发展。 1985年 人生长激素上市 基因技术公司（Genentech）的人生长激素（Protropin）是制药工业中1个重要产品，事实上，这是生物制药公司首次生产并上市自身的生物药品，无论对基因技术公司还是对整个制药工业而言，本品都是1个重要的里程碑。 1986年 氟西汀上市 礼来公司的革命性抗抑郁药——首个选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）氟西汀（fluoxetine，百忧解，Prozac）在比利时获得上市批准，美国FDA随后于1987年批准本品上市。多年来，氟西汀销售强劲，已成为全球销售额领先的重磅炸弹级药物之一。 首个单克隆抗体药物上市 1986年，由Ortho开发、用于治疗器官移植出现的排斥反应的首个单克隆抗体药物——莫罗单抗-CD3（muromonabCD3，hoclone OKT3）获得了FDA的批准，由此拉开了单克隆抗体药物发展的序幕。20年后的今天，单克隆抗体药物已经成为生物医药最重要的发展领域之一，到2006年，FDA共批准23个治疗性单克隆抗体药物。 干扰素上市 1957年干扰素被首次发现，但由于基因工程和纯化技术尚不成熟，干扰素稀少而昂贵，难以用于临床。直到1986年，先灵公司（Schering）和霍夫曼·罗氏公司（Hoffman–La-Roche）首次向市场推出了干扰素类药物——干扰素α2b（interferon α2b，Intron A）和干扰素α2a（interferon α2a，Roferon A），用于治疗白血病，才真正实现了干扰素的大批量生产。 首个重组疫苗 默克公司（Merck）的重组乙型肝炎疫苗（Recombivax）是首个基于病毒蛋白质基因序列重组而产生的疫苗产品。 1987年 首个他汀类药物上市 1987年，默克公司推出了全球首个他汀类药物洛伐他汀（lovastatin，Mevacor），并耗费巨资启动了1项大规模的胆固醇健康教育活动，不足20年后，HDL（高密度脂蛋白）和LDL（低密度脂蛋白）已成为家喻户晓的专业词汇，民众对血脂水平的重视和理解也大大提高，这一切与默克公司的教育普及活动密不可分。此后参与高脂血症市场中竞争的他汀类药物越来越多，截至目前，他汀类仍是重磅炸弹级药物频出、竞争异常激烈的产品领域。 生命周期管理的典范——环丙沙星 1987年FDA批准了拜耳公司（Bayer）的氟喹诺酮类药物环丙沙星（ciprofloxacin，Cipro）用于治疗多种感染，本品后来成为成功利用生命周期管理的典范。 1988年 奥美拉唑上市 1988年阿斯利康公司（AstraZeneca）在欧洲和亚洲市场首次推出了质子泵抑制剂奥美拉唑（omeprazole，洛赛克，Losec）。本品后来成为全球最畅销药品之一，2003年转换为OTC。 专利交叉许可 Hoffman–La Roche公司和Cetus公司签订了许可证协议，共同开发抗癌药白细胞介素-2（interleukin-2）和聚乙二醇化白细胞介素-2，但后来此项合作陷入了专利纠纷，最终通过专利交叉许可的方式得以解决。此次合作建立了制药公司和生物技术公司新型的合作模式，也成为后来制药企业间专利交叉许可的样本。 1989年 EPO获准上市 在经历了紧张的专利争夺战后，安进公司（Amgen）终于将重组人红细胞生成素（epoetin alfa，EPO）推向市场，至今本品已为安进公司带来百亿美元以上的利润。 1990 人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）成立 人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）由欧盟、日本和美国三方的药品管理部门和生产部门组成，为打破全球药品贸易壁垒，缩小欧美日药品注册的技术要求差异，为药品研究开发、审批上市制定1个统一的国际性指导标准。ICH自1990建立以来，已在减少新药产品的开发及技术材料申报过程中的重复性工作方面取得显著的成就，其制定的各种通用技术文件已成为我国药品在欧美日注册时的主要参考标准之一。 1991年 非格司亭上市 1991年，安进公司的非格司亭（filgrastim，Neupogen）在美国和欧盟上市，本品系一重组人蛋白，可以选择性刺激中性粒细胞的产生。 1992年 紫杉醇获准上市 事实上，紫杉醇（paclitaxel）是1项从114045种植物中寻找抗癌活性成分的计划里唯一研制成功的药物。紫杉醇提取自太平洋红豆杉，后成为百时美施贵宝公司重磅炸弹级的抗癌药物。 安进公司 安进公司成为首个进入财富500强的生物技术企业。 1993年 20年来首个MS治疗药物 凯龙公司（Chiron）的重组干扰素β-1b（Betaseron）获准上市，用于治疗多发性硬化症（multiple sclerosis，MS），这是20年来首个获准治疗MS的新药。 1994年 罕用药商业成功的范例——重组葡萄糖脑苷脂酶 Genzyme公司的重组葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，Cerezyme）用于Gaucher’s疾病导致的体内酶缺乏疾病，本品是罕用药商业成功的典型范例。 1995年 EMEA组建 欧盟药品评审局（EMEA）1995年组建，经该机构审批上市的药品有权在欧盟所有市场上市销售。 首个蛋白酶抑制剂上市 Hoffman–La Roche公司的沙奎那韦（saquinavir，Invirase）是首个蛋白酶抑制剂，也是20年来AIDS治疗中的首个重大突破。 葛兰素公司收购威康公司 经过数月的商讨争论后，葛兰素公司（Glaxo）以90亿英镑收购了威康公司（Wellcome），创造了截至当时英国历史上最大的并购案，同时也缔造了1个位居全球前十位制药企业。此后不到5年，葛兰素威康公司与史克必成公司（SmithKline Beecham）合并，创造了当时最大的制药企业葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline），资产总额达1140亿英镑（1870亿美元），占据了当时全球制药市场的7%，同时葛兰素史克也成为当时英国最大的企业。 1996年 克隆羊问世 1996年7月5日，首个从体细胞克隆成功的哺乳动物多利诞生了，但该消息直到1997年2月才正式发布。多利的诞生成为当时最重要的科学突破之一。但由于肺病，2003年多利被置于安乐死。 山道士公司和瑞士汽巴嘉基公司合并成立诺华 2个瑞士的化学及生命科学巨头山道士公司（Sandoz）和汽巴嘉基制药（Ciba-Geigy）以309亿美元的创记录价格完成了1次不寻常的合并，2公司认为与其整合2个公司，不如重新建立一个新公司、采用新命名，于是，诞生了如今的诺华公司（Novartis）。 干扰素β获准上市 Biogen公司的干扰素β（interferon beta，Avonex）获准上市，本品是首个治疗多发性硬化症的肌注药物，目前已成为全球处方量最大的MS治疗药。 1997年 阿托伐他汀获准上市 辉瑞公司（Pfizer）的阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）是第5个上市的他汀类药物，但如今已成为全球最畅销药，2005年销售收入达到129亿美元。 利妥昔单抗获准上市 基因技术公司推出了利妥昔单抗（rituximab，美罗华，Mabthera），本品是首个用于治疗癌症的单克隆抗体。 1998年 西地那非获准上市 辉瑞公司的勃起功能障碍治疗药物西地那非（silaenafil，万艾可，Viagra）一经推出即引起极大反响，通过广大医生及媒体的积极宣传和教育，对男性健康问题的关注已经上升到了1个新的层次。 首次人禽流感病例 在香港发现的18例入院流感患者中6例死亡，后确诊为H5N1禽流感病毒感染。此后，禽流感侵犯人类的事件就不断发生。 首次成功分离人类胚胎干细胞 1998年首次从人类胚胎中分离了干细胞，此项重大进展将为器官移植、基因治疗、麻痹症、糖尿病、AIDS等疾病的治疗提供帮助。但正如克隆羊多利的出生一样，胚胎干细胞的分离也引起了反对方和支持方的激烈论战。 阿斯利康公司合并成立 瑞典阿斯特拉公司（Astra AB）和英国捷利康公司（Zeneca）于1998年12月合并，成立了阿斯利康公司（AstraZeneca），该交易于1999年4月完成，此项并购曾经是欧洲最大规模的并购案。 群司珠单抗上市 在群司珠单抗（trastuzumab，Herceptin）进入快速审批通道后，1998年9月25日，本品获准与紫杉醇（paclitaxel）联用一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，也可单一用药作为二线、三线治疗。本品由基因技术公司开发，是FDA批准的首个单抗类分子靶向药物。 1999年 美国惊现西尼罗河病毒 该病毒因于1937年在乌干达的西尼罗河地区首次发现而命名，1999年，美国首次在纽约发现西尼罗河病毒感染病例。 2000年 DTC广告费用创新高 DTC（直面消费者的广告）费用多年来接连攀高，2000年以美国为主导的DTC费用已突破20亿美元。 2001年 伊马替尼上市 诺华公司(Novartis)慢性髓细胞白血病治疗药物伊马替尼(imatinib mesylate，格列卫，Gleevec)的特殊性不仅在于出色的疗效，也在于惊人的审批速度。本品在FDA的审批时间不足3个月，创下历史记录。 西立伐他汀召回 在服用高剂量的西立伐他汀（cerivastatin，Baycol）的患者中出现了罕见的肌肉系统不良反应——横纹肌溶解，拜耳公司（Bayer）决定召回本品。 新的胆固醇防治指导方针出台 美国国立卫生研究院（NIH）发布了近20年来首个高胆固醇防治指南，该指南的1个关键变化是将脂蛋白水平作为高胆固醇诊断的首项测试。 人类基因组计划初步结果公布 2001年2月，美国Celera公司与人类基因组计划的科学家分别在《科学》和《自然》杂志上公布了人类基因组精细图谱及其初步分析结果，这将对生命科学和生物技术的发展起到重要的推动作用。 2002年 美国家用产品公司更名为惠氏 2002年，美国家用产品公司（American Home Products）正式更名为惠氏公司（Wyeth）。之所以选择“惠氏”做为美国家用产品公司的新名字，主要有多个原因：①“惠氏”之名历史长远，具有一定的品牌效应。美国家用产品公司曾将其非处方药业务冠以“惠氏”之名，选用“惠氏” 可使美国家用产品既以新面貌示人又不必抹杀过往历史。②选用“惠氏”重点发展制药业务。③更重要的一点是“美国家用产品”的品牌已经受损。在2000年的收购争霸战中，由于辉瑞公司对华纳兰伯特公司（Warner Lambert）极为强硬的收购，导致美国家用产品公司的收购计划被迫夭折。之后，美国家用产品公司更因减肥药问题而遭受损失，在业内一直有被其他大型制药公司收购的嫌疑。改用新名字从一定程度上为美国家用产品的“独立性”做声明。 女性健康倡导计划中止HRT研究 女性健康倡导计划中止了1项涉及1000万患者的激素替代疗法（HRT），因为数据显示HRT可能轻微增加乳腺癌、脑卒中和心脏疾病的风险。随后关于HRT疗法的争论不绝于耳。 2003年 辉瑞公司与法玛西亚公司合并 全球最大的制药公司辉瑞以600亿的高价并购的法玛西亚公司（Pharmacia），至此，新辉瑞约占据全球医药市场11%。 Enfuvirtide获准上市 罗氏公司（Roche）的enfuvirtide（Fuzeon）是首个融合抑制剂类药物，2003年FDA通过快速审批机制批准本品治疗HIV/AIDS。本品与其他疗法联用，可抑制病毒与细胞膜的结合，以避免免疫系统遭受感染，为对当前疗法耐受的患者提供了新的治疗途径。 2004年 bevacizumab(Avastin)获准上市 基因技术公司的血管生成抑制剂bevacizumab(Avastin)是首个以切断肿瘤细胞的血液供应而发挥作用的药物。 立普妥销售突破100亿美元 辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）2004年销售突破108亿美元，成为制药界首个销售突破百亿美元的药物。 罗非考昔召回 2004年，默克公司宣布因罗非考昔（rofecoxib，万络，Vioxx）可能增加心脏病或脑卒中的风险，在全球范围内自愿召回本品。本品曾被誉为“超级阿司匹林”，在全球82个国家获准，在召回前为默克公司带来1年25亿美元的销售收入，位于美国畅销药第20位，全球已有8400万人服用过本品。 2005年 FDA药品安全部门成立 近年来，全球制药界对不良反应的关注度与日俱增。2005年，FDA药品安全部门正式成立。 2006年 胰岛素吸入剂上市 首个胰岛素吸入剂（insulin，Exubera）获得FDA批准，本品由辉瑞公司生产，也是首个非注射给药的胰岛素剂型。 首个生物非专利药获准上市 欧盟于4月18日批准了山德士公司（Sandoz）的重组人生长激素（Omnitrope），更意味着生物仿制药的审批制度即将逐渐透明和确立。 辛伐他汀专利到期 近年来一系列重磅炸弹级品牌药专利到期，而默克公司的最畅销药辛伐他汀（simvastatin，Zocor）也难逃专利到期的命运。 宫颈癌疫苗上市 宫颈癌疫苗（Gardasil）是世界上第1种防治宫颈癌的疫苗，也是人类研制成功的第1种癌症疫苗。本品主要针对4种人乳头状瘤病毒（HPV），分别为HPV6，11，16和18。研究表明，约70%的宫颈癌病例都是由16和18型HPV感染所引起。 强生公司扩大版图 在收购了辉瑞公司的消费者健康部门后，强生公司（Johnson&Johnson）从整体上成为全球最大的制药公司，但在处方药销售领域，辉瑞仍位居制药界的龙头地位。 |
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