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[交流] 化学药物稳定性

化学药物稳定性

一、
药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药的安全性和临床疗效。
稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。
本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。
二、稳定性研究设计的考虑要素
稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。
（一）样品的批次和规模
一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。
稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。
稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位左右。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。
（二）包装及放置条件
稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。
稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环境参数进行控制和监测。
（三）考察时间点
由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。
考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。
（四）考察项目
稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。
一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应结合药品的特性进行。
（五）显著变化
稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。一般来说，原料药的“显著变化”应包括：
1、性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等变化超出标准规定。
2、含量测定超出标准规定。
3、有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。
4、结晶水发生变化。
一般来说，药物制剂的“显著变化”包括：
1、含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标。
2、药品的任何一个降解产物超出标准规定。
3、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。
4、pH值超出标准规定；
5、制剂溶出度或释放度超出标准规定。
（六）分析方法
评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。
三、稳定性研究的试验方法
根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、长期试验等。
（一）影响因素试验
影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。
影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如试验结果不明确，应加试两个批号的样品。
对于某些制剂，如软膏、注射液，应提供低温条件下的试验数据（如注射剂的冻融试验），以确保在低温条件下的稳定性。对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用粉针剂、溶液片剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。
1.1高温试验
供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化（如制剂含量下降5%），则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。
1.2高湿试验
供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）。
1.3光照试验
供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。
以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计试验，探讨pH值、氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的影响。
（二）加速试验
加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。
加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择40℃±2℃、RH75％±5％条件下，进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、RH65％±5％同法进行6个月试验。
对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±5％的条件下进行。
乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行试验。
对温度敏感药物（需在冰箱中4-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。
（三）长期试验
长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。
取三批样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6℃±2℃条件下进行试验，取样时间同上。
（四）药品上市后的稳定性研究
药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能够完全代表实际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产品进行的稳定性考察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。
在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。
药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。
四、稳定性研究结果的评价
药品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验，如影响因素试验、加速试验、长期试验中得到的药品稳定性信息进行系统的分析和结果判断。
（一）贮存条件的确定
新药注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。
（二）包装材料/容器的确定
一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。
（三）有效期的确定
药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。
由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化很小，表明药品是很稳定的，则可以不做统计分析。
五、名词解释
有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的储存条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准。
批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。
上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。
六、参考文献
1、 ICH,Q1A(R2) Stability Testing for New Drug Substance and Products,Feb.2003
2、 FDA,Guidance for Industry:Stability Testing of Drug Substance and Drug Produts,CDER/CBER,draft guidance,June 1998.
3、《中国药典》2000年版，附录XIX C 药物稳定性试验指导原则.
4、 ICH,Q5C Quality of Biotechnological Products:Stability Testing of Biotechnological/Biological Products,July 1996.
5、 ICH,Q1C Stability Testing for New Dosage Forms,November 1996.
6、 International Conference on Harmonization(ICH),Q1A Stability Testing for New Drug Substances and Products,September 1994.
7、 ICH,Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products,May 1997.
8、 FDA,SUPAC-IR/MR:Inmediate and Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing Addendum,draft guidance,April 1998.
9、 Haynes,J.D.,“Worldwide Virtual Temperatures for Product Stability Testing,”J.Pharm.Sci.,Vol.60,No.6,927(June 1971).
10、 Yoshioka S.et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy,20(13),2049-2062(1994).
11、 Drug Stability.Marcel Dekker,Newyork,1997.
12、 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Lippingcott Williams&Wilkins,Philadephia,1999.
13、中华人民共和国国务院.中华人民共和国药品管理法实施条例.Aug 2002.
14、国家药品监督管理局.药品注册管理办法(试行).Dec.2002.
15、《药品注册的国际技术要求—质量部分》，ICH指导委员会，人民卫生出版社，2000.
七、起草说明
（一）背景资料
稳定性研究是药品的质量可控性研究的主要内容之一，在药品的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。近年来美国、欧洲等国家和地区以及ICH等国际组织先后颁布了药品的稳定性研究一系列指导性文件，并动态更新。我国曾于1993年颁布了相关指导原则，并在2000版药典附录中收载了有关指导原则。为顺应我国药品研究水平不断发展的要求和加入WTO后在药品监督管理和技术要求方面与国际接轨的形势，对药品稳定性研究的技术指导原则进行了重新起草。
本指导原则的适用范围为化学药品的原料药及其制剂。本文中涉及的各种稳定性研究的试验条件、方法及评价等内容是对药物稳定性研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情况。注册申请单位可以在有合理依据的前提下，根据药品的特性设计试验。
由于药品研究的系统性，本指导原则与质量标准建立的规范化构成、杂质研究等其他指导原则之间存在着内在的科学联系，在应用中应互相参照，统一理解。
（二）本指导原则内容设置的考虑
首先阐明稳定性研究的目的和意义，然后从试验设计的角度来分析研究中需要关注的主要问题，接下来叙述各项试验内容的具体要求，之后讨论稳定性研究所得到数据的评价。在其后对补充申请中的有关稳定性数据的一般思路和要求进行阐述。
1、概述部分：介绍稳定性研究的目的和基本研究内容，分析稳定性研究的特点。通过对研究目的较为系统的阐述，引导研究者从根本的研究目的入手，根据药品特性，科学地设计试验。
2、稳定性研究的设计：围绕着稳定性研究中的几个主要方面，阐述样品规模、取样时间、检测项目等一般性的要求。其中样品规模的合理要求各方面尚存在不同意见，在重庆会议上反映的主要问题为执行中的可操作性，讨论中提到分阶段要求的思路，考虑到此问题涉及面较广，有待进一步讨论和协调。目前正文中仍与中国药典一致。
3、研究的试验内容：对影响因素试验、加速试验和长期试验中涉及的具体试验要求进行了阐述。考虑到成熟性和适用性，主要依据中国药典制定。增加了药品上市后的稳定性研究。
4、研究结果的评价：围绕研究的目的，如确定包装材料、贮存条件和制定有效期展开。在仍强调有效期的最终确定以长期试验结果为依据的前提下，对新药和已有国家标准药品的有效期确定，以认知基础程度不同为基础，进行了适当区分。
5、关于补充申请：对补充申请中涉及到需要申报稳定性研究资料的一些内容，提出了一般性的资料要求。由于补充申请的种类很多，更多的内容要求有待进一步的讨论和修订。
6、关于附录：在附录中，对现阶段稳定性研究中的几个问题进行了阐述。考虑到仍处于探讨阶段，且内容较多较新，展开叙述需要较大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附录的方式加以阐述。
（三）需要说明的有关问题
本文在起草和修订过程中，以我国现有指导原则为基础，对美国FDA和欧盟EMEA以及ICH的有关指导原则进行了研究。课题研究组于2003年10月在重庆召开会议，与会代表就样品规模等现存的主要问题进行了讨论，提出了稳定性研究存在阶段性，在注册中也应有相应体现的观点。经过会商，本文中的有关要求与中国药典保持一致，维持现有技术要求的一致性和延续性。
对于补充申请的稳定性要求，FDA的指导原则中有较为详细的阐述，本文在起草阶段曾考虑增加该部分内容并进行了初步的讨论，但考虑到我国现阶段的研发水平，暂未订入指导原则。
八、著者
药物稳定性研究技术指导原则课题研究组
九、附录
（一）国际气候带
稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。国际气候带将全球分为I、II、III、IV四个气候带，具体条件见下表：
气候带       计算数据       推算数据
      温度①       MKT②       湿度       温度       湿度
I 温带       20.0       20.0       42       21       45
II 地中海气候，亚热带       21.6       22.0       52       25       60
III 干热带       26.4       27.9       35       30       25
IV 湿热带       26.7       27.4       76       30       70


①记录温度；②平均热力学温度温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。
在这四种气候带中，对于药品的质量保证而言，条件最苛刻的第四种气候带，即高温又高湿的环境。中国总体来说属于亚热带，推荐长期试验采用温度湿度条件为：25℃±2℃，60%RH±10%RH，与ICH所采用的条件基本一致。
（二）对半通透性容器的一些考虑
对于包装在半通透性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品除了对其常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行评价。此类药品应能耐受低湿度环境。其加速试验应在较低的相对湿度下进行，推荐的试验条件如下：
加速：40℃±2℃/20%RH±5%
中等：30℃±2℃/40%RH±5%
长期：25℃±2℃/40%RH±10%
如果长期试验在25℃±2℃/40%RH±10%条件下进行，并且在加速试验的6个月中发生了除水分减失以外的显著变化，应进行中等条件下的附加试验。
对于包装在半通透性容器包装内的药物产品在经过25℃/40%RH条件下平衡放置3个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是显著变化。
（三）稳定性研究报告的一般内容
注册申请资料中研究数据的完整、可靠，资料整理的规范、清晰，对于保证研究质量很有帮助。一般地，稳定性研究部分的申报资料应包括以下内容：
1、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次药品的批产量。
2、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器的开放/封闭、直立/颠倒放置、容器中干燥剂的使用等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。
3、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。
4、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交。
5、检测的结果应如实申报数据，不宜采用“符合要求”等表述。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量，如μg，mg，g等，并给出其与开始时间检测得到的检测结果的百分比。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其方差。
6、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。

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