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Here we present a novel method for measuring KIEs for magnetically active heavy-atom isotopes (e.g., 15N, 13C), which is based on the isotopic change of the signal shape observed in the 1H NMR spectra. In this method we use a combination of a compound at natural abundance and its heavy-atom isotopologue, labeled with 13C at a position for which the isotopic fractionation is measured. The resonance split of the protons coupled with the heavy atom in the 1Hspectrum compared to the unlabeled compound allows for direct measurement of the ratio of concentrations of the two isotopologues (isotopic ratio, R). As an example of this, we have chosen the 13C-KIE for the hydroamination of styrene with aniline, catalyzed by phosphine-ligated palladium triflates (Scheme 1), which has been shown to exhibit a substantial 13C-KIE at the benzylic carbon.7 In the proposed methodology, we have used a combination of two isotopologues, styrene of natural abundance and (α-13C)- styrene, in order to obtain the 13C/12C ratio from 1H NMR signals of benzylic hydrogen of the unreacted substrate. One of these signals in the unlabeled isotopologue is a doublet of doublets at 6.685 ppm, while it is additionally split with a coupling constant of 153.3 Hz in the 13C-labeled reactant, as illustrated in Figure 1. The obtained value of 13C-KIE, 1.036, is in excellent agreement with the value of 1.037 determined theoretically and is slightly higher than 1.030 ( 0.003 (95% confidence level) determined experimentally.7 The difference between the two experimental KIE values may be due to the better sensitivity of the method proposed herein or a small secondary isotope effect of the reference carbon atom. This latter case would indicate that the model in which aniline is truncated to ammonia does not yield correct results. In order to find out if the theoretical model is in fact the source of the discrepancy between theoretically predicted and experimentally observed KIE, we have performed theoretical calculations extending the model to include the whole aniline molecule. Three transition states, 1ac, illustrated in Figure 2 (detailed geometries, energies, and frequencies are given in the Supporting Information), have been found differing in the C6C9N12C30 dihedral angle (atom numbering and values of the torsional angle given in Figure 2). The most stable structure 1a, given on the left, is more stable by 0.9 and 1.6 kcal/ mol than structures shown in the center (1b) and on the right (1c) of Figure 2, respectively. The obtained 13C-KIEs for α and para positions are 1.0372 and 1.0007, respectively, in agreement with the results reported previously by Singleton. Thus, it seems that the method presented herein yields results slightly more accurate that those based on 13C NMR. In conclusion, we present a new NMR approach to measurements of heavy-atom isotope effects that takes advantage of the high sensitivity of 1H NMR spectra. It should be noted, however, that it can be applied only in the advantageous cases when the proton signal of interest is not overlapping with any other signals, a much less frequent case than in 13C NMR spectra, although there is some flexibility here; only one satellite signal may be used for kinetic studies if the other one overlaps with other peaks. In such fortunate cases it can be applied to both chemical as well as enzymatic reactions; we are currently working on the application of this method to the studies of binding isotope effects on binding inhibitors to lactic dehydrogenases that should allow us to distinguish isoforms of the enzyme.8 On the other hand, measurements of 15N KIEs using this method would be challenging in systems that have exchangeable NH protons in the reactant and product. |
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逝水_流年
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thdongnan: 金币+1, 翻译EPI+1, ★有帮助, 你这是用翻译软件翻译吧，不通顺罢了，还有的单词没翻译 2012-12-05 13:00:10
220chengeng: 翻译EPI-1, 机器翻译顶多只能做参考，严禁直接照搬。 2012-12-05 13:10:22
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在这里，我们提出了一种新的方法测量凯斯 磁活性的重原子同位素（例如，15N，13C），这是 的基础上的同位素中观察到的信号形状的变化 1 H NMR谱。在该方法中，我们使用的组合的 复合自然丰度和重原子isotopologue， 13C的位置处的同位素标记的 分馏测定。质子的共振分裂 耦合相比，与在1Hspectrum重原子 未标记的化合物的比例允许直接测量 浓度两个isotopologues（同位素比率，R）。如 这样的一个例子，我们已选择的13C-KIE为hydroamination苯乙烯与苯胺，催化的膦 - 结扎 钯三氟甲磺酸酯（方案1），这已被证明表现出 大量13C-KIE在苄基carbon.7 在建议的方法中，我们已经使用了组合 isotopologues的自然丰度（α-13C），苯乙烯 - 苯乙烯，为了得到比从1 H NMR 13C/12C 的未反应的基质的苄基氢的信号。其中一个 在未标记的isotopologue这些信号是一个双重 双峰在6.685 ppm的，而它是另外分裂与 耦合常数为153.3赫兹，在13C标记的反应， 图1中示出。 13C-KIE，1.036，得到的值是在良好的协议 与1.037值理论上确定，是 稍微高于1.030（0.003（95％置信水平） 确定experimentally.7两者之间的差别 实验KIE值可能是由于更高的灵敏度 本文所提出的方法或小型二次同位素效应 的参考碳原子。这后者的情况下，将表明 模型，在该模型中，苯胺截断为氨不 产生正确的结果。为了找出的理论模型 事实上的源之间的差异理论上预测 与实验结果KIE，我们已经完成 延伸的理论计算的模型，以包括整个 苯胺分子。三个过渡态，C，1A？所示 图2（详细的几何，能量和频率的 的证明资料），已发现不同 的C6 C9 N12？C30二面角（原子编号和 的扭转角的值在图2中给出）。最稳定的 结构1a，左侧上给出的，更稳定的0.9和1.6千卡/ 摩尔比在中心（1b）中所示的结构，并在右侧 （1c）的图2中，分别。将得到的13C-Kies的α和 对位分别为1.0372和1.0007，分别达成的协议， 与以前报道的结果辛格尔顿。因此，似乎 本文提出的方法的收益率业绩略 准确，13C NMR的基础上。 总之，我们提出了一种新的NMR方法测量 重原子的同位素效应，充分利用了 高灵敏度的1H NMR谱。然而，应当指出， 它可以在有利的情况下，只适用于当 感兴趣的质子信号与任何其他的信号不重叠， 一个更频繁的情况下比在13 C NMR光谱中，虽然 有一定的灵活性，在这里，可以使用只有一个卫星信号 动力学研究，如果其他人与其他峰重叠。在 例如幸运的情况下，它可以应用到两个化学以及 酶促反应，我们目前正在上的应用 这种方法有约束力的具有约束力的同位素效应的研究 乳酸脱氢酶抑制剂，应该让我们 另一方面，测量区分亚型的enzyme.8 为15N凯斯，使用这种方法将是具有挑战性的 在系统具有可交换Ň·H反应物中的质子 和产品。 |
2楼2012-12-04 22:57:21
3楼2012-12-05 12:58:47
4楼2012-12-05 13:47:10
Satura
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thdongnan: 金币+24, ★★★很有帮助 2012-12-06 17:42:36
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我们在此提出一种全新的方法，基于1H NMR谱中观测到同位素的信号形状变化，来测定磁活性重原子同位素（如15N，13C）的KIEs。在这种方法中，我们使用了一种自然丰度的化合物与其重原子同位素异数体的混合物，以13C在同位素分馏测量的位点上进行标记。在1H谱中，质子与重原子耦合的共振裂分与未标记的化合物进行对比，即可直接测定出这两种同位素异数体的浓度比（同位素比，R）。举例：我们选择13C-KIE标记苯乙烯与苯胺的氢胺化反应，以膦连接钯三氟甲磺酸酯为催化剂（Scheme 1），可见13C-KIE取代于苄基碳上。 在此方法中，我们选用了一对异数体的混合物：自然丰度的苯乙烯和（α-13C）取代的苯乙烯，以通过1H NMR谱中未反应底物苄基氢的信号得到13C/12C的比值。未标记异数体的信号之一是6.685 ppm多组二重峰中的一组，在13C标记试剂中的偶合常数为153.3 Hz，如图一所示。 13C-KIE的值为1.036，与理论估测值1.037非常符合，稍高于实验测定的1.030（0.003（95%置信区间）。两次实验KIE值的区别可能是由于本方法具有更高的灵敏性，或者是由于参照碳原子的二级同位素效益所致。后一种情况则显示苯胺生成氨的反应模型的结果有误。为了解理论模型是否真的导致了理论预测值与实验结果的KIE差异，我们进行了理论计算，将模型外延以包括整个苯胺分子。图2中显示，三个过渡态（附注中有详细的几何构造、能量和频率信息）的区别主要存在于C6C9N12C30的二面角（见图2的原子编号及扭转角度）。图2中，左边1a的结构最为稳定，比中间（1b）的结构稳定性高0.9kcal/mol，比右边（1c)的结构稳定性高1.6kcal/mol。 α 与对位的13C-KIE值分别为1.0372和1.0007，符合之前Singleton报道的结果。由此，本方法所得的结果比基于13C NMR的方法更为准确。 结论：我们利用1H NMR的高灵敏度优势，提出了一种测量重原子同位素效应的新NMR方法。但值得注意的是，本方法只能用于质子信号未被其他信号覆盖的情况下；这种情况在氢谱中比13C NMR中更为少见，虽然偶尔也有例外；在信号被其他峰覆盖时，仅有一个卫星信号能用于动力学研究。在这种幸运的情况下，此方法可用于化学或酶学反应；我们目前正努力将这一方法应用于乳酸脱氢酶结合抑制剂的结合同位素效应的研究，以便区分酶的亚型。另一方面，在反应物或者产物中有可置换NH的反应体系中应用此方法测定15N KIE也非常具有挑战性。 |
5楼2012-12-06 09:50:08
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