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[交流] 全球首支戊肝疫苗本月27日厦门上市已有6人参与

戊肝疫苗研发历程
----14年的《奥德赛》
2011年12月，中国食品药品监督管理局批准了首支预防戊型肝炎病毒感染及戊肝病毒相关疾病的预防性疫苗-益可宁®。本文用简短的篇幅总结了戊肝疫苗14年研发历程中具有里程碑意义的事件。经过数十年的自主研发，已成功建立具有产业化规模的大肠杆菌类病毒颗粒表达平台，该平台可表达具有病毒样抗原表位的重组类病毒颗粒。一个大规模的Ⅲ期临床试验验证了重组戊型肝炎疫苗的安全性和有效性。
戊型肝炎病毒感染是全球范围内引起急性病毒性肝炎的主要病因，但由于缺乏高效诊断试剂，戊肝处于长期被忽视的状态。近几年中国报道的戊肝病例数急剧增多，有些地区的发病数高于甲型肝炎，这可能与高灵敏度戊肝病毒检测试剂的出现和甲肝疫苗接种战略的实施有关。戊型肝炎主要通过食（饮）用被含有戊肝病毒的排泄物污染的饮用水和食物进行传播，特别是通过食用未煮熟的肉类。也有少数通过血液传播的报道。戊肝的病死率为0.5—4%，居各型肝炎之首。孕妇感染戊肝，特别是在妊娠的后三个月，病死率可高达10-25%。慢性肝病患者感染戊肝，病死率可达75%。在亚洲和非洲地区，曾报道多起戊肝的暴发流行，其中最近的一次爆发发生于2007-2010年的乌干达，而1986-11988年间爆发于中国新疆的戊肝大流行是历史上最为严重的一次戊肝疫情。文献记载此次流行发病人数达到119,280例，707例死亡，其中404例为孕妇。
2010年《柳叶刀》发表了一个大规模的有112,604名受试者参加的Ⅲ期临床试验后，自此，首支人类戊肝疫苗引起了极大关注，甚至被寄予重望。因此本文着重回顾在戊肝疫苗研发历程中具有里程碑意义的事件。实验室从1998年开始对戊肝疫苗的与戊型肝炎诊断试剂进行研发。本文主要聚焦研发历程中的关键过程，特别是对14年的研发历程中戊肝疫苗生物工艺、临床试验和注册历程等三个过程中具有里程碑意义的事件进行总结。
优选疫苗的抗原
戊肝病毒的基因组包含3个开放读码框（ORFs），ORF1，ORF2和ORF3。其中，ORF2编码病毒的衣壳蛋白（即pORF2蛋白）。而重组pORF2蛋白可以自组装成类病毒或亚病毒颗粒。临床前研究表明，pORF2蛋白在粘合到宿主细胞的过程中起重要作用，且诱导保护性抗体的产生。实验室通过肝炎急性期和恢复期的患者血清样本成功筛选得到数以百计的大鼠单克隆抗体，并将这些抗体用于鉴别HEV衣壳蛋白。以上血样和单抗用于鉴定HEV病毒颗粒以及长短不一的野生型和突变型pORF2蛋白的抗原表位。对各单抗、多抗与HEV的免疫反应进行进一步的鉴定，结果发现，HEV的免疫显性表位存在于pORF蛋白。免疫化学和结构分析揭示免疫优势表位位于二聚体E2表面的凹槽区（ E2是重组类病毒颗粒或病毒衣壳蛋白的结构单元）。
pORF2蛋白的二聚体形式与戊肝感染者血清多克隆抗体具有高亲和性。为了提高免疫原性，采用pORF2蛋白的颗粒状形式或类病毒状形式作为免疫原，pORF2蛋白的颗粒状形式指代“239”蛋白，其与二聚体的的区别在于氨基酸残基的数目不一样。HEV239疫苗与氨基酸序列较短的二聚体E2比较，在灵长类动物实验表明，颗粒状的HEV239较二聚体形式的E2具有较高（240倍）的免疫原性和效力。恒河猴两次免疫10μg和20μg剂量组的HEV239结果表明：两个剂量组具有相同的抗体水平。而另外5μg剂量组抗体滴度虽存在延迟现象，但亦能达到与前二者相同的水平。试验表明，三个剂量组对病毒基因组当量为104的因Ⅰ型和基因Ⅳ型病毒感染具有完全的保护作用。同一剂量水平对病毒基因组当量为107的病毒感染，可以使一部分患者免受感染，使全部患者不发病。
临床试验里程碑
Ⅲ期临床研究在2005-2009年间完成。Ⅰ期临床试验于2005年在广西省启动。试验招募了44名年龄在21-55岁之间的志愿者。分别于0-1月接种两剂疫苗，每剂疫苗20μg。在Ⅰ期临床试验验证了疫苗具有良好安全性后，旨在考查疫苗给药剂量和接种方案的Ⅱ期临床试验随即开展。Ⅱa期临床试验中筛选了457名受试者，分别进行两种接种方案，0-6月和0-1-6月。结果显示，“0-1-6月”组的抗-HEV IgG血清标志物转换率比“0-6月”组高，虽然不具有统计学差异，但“0-1-6月”组的抗-HEV IgG的几何平均浓却度明显高于“0-6月”组（15.9比8.6U/ml,p<0.05）。
Ⅱb期临床试验中的155名受试者被随机安排到四个剂量组（10μg、20μg、30μg和40μg），每个剂量组分别接种三针。四个剂量组的血清标志物转换率都为100%。对结果的进一步分析表明：高剂量组别（20μg、30μg和40μg）抗-HEV IgG的几何平均浓度明显高于10μg组（p<0.05）。四个剂量组的不良反应相似，表明所有剂量组具有相同的免疫反应性和耐受性。2007年8月-2009年5月，一个大规模的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验在江苏省东台市进行。试验招募了112,604名年龄在16-65岁之间的志愿者。这些志愿者被分到试验组和对照组中，试验组分别于0-1-6月接种3针30μg戊肝疫苗，而对照组则分别于0-1-6月接种3针5μg乙型肝炎疫苗。结果发现，与对照组类似，戊肝疫苗具有良好的耐受性，且无疫苗相关严重不良反应报道。
注册历程里程碑
2003年六月向SFDA提出新药Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请，2004年12月得到批准。2006年7月份提交了Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，一年后SFDA批准了该疫苗的Ⅲ期临床试验申请。Ⅲ期临床试验结果于2009年末提交给SFDA。在完成Ⅲ期临床试验数据分析后，疫苗被正式命名为益可宁®（Hecolin®）（大肠杆菌类病毒颗粒表达平台表达的戊型肝炎疫苗）。2011年12月，中国批准该疫苗用于16岁以上人群预防戊型病毒性肝炎。SFDA现场GMP核查于2012年7月份通过。将于2012年10月27日上市。
注：以上文字为对附件的翻译，不妥之处，请各位赐教。
史诗《奥德赛》简介
《奥德赛》着重描写了俄底修斯10年海上漂泊中最后40天的事情：俄底修斯历尽艰险最后到达斯刻里亚岛，受到国王菲埃克斯的隆重接待，酒席间应邀讲述他遇风暴、遇独目巨人、遇风袋、遇女妖、遭雷击等海上经历。后化装乞丐返乡，设计比武射杀了聚集在他宫中向他妻子逼婚的众多贵族，并与忠贞不渝的妻子佩涅洛佩和勇敢的儿子忒勒马科斯团圆。《奥德赛》以海上冒险和家庭生活为中心，描写俄底修斯的不畏艰险和佩涅洛佩的坚贞，歌颂了智慧、勇敢和忠诚。
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2012-10-24 16:48:43, 199.99 K