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口服避孕药的发展与中国应用现状
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人类发展的历史长河中，避孕技术作为控制人口数量的一个重要手段，一直发挥着重要的作用。从古到今，人们曾使用过各种器械、草药、植物提取物等用于调控生育力。但是按照现在的标准，这其中绝大多数避孕方法的效果并不尽如人意。20世纪中期，口服避孕药的问世因其卓越的避孕效果，被誉为节育技术发展史上的重要突破。 一、 口服避孕药物的发展历程： 从天然雌二醇到人工合成的雌激素，再到第一个短效口服避孕药和复方口服避孕药， 口服避孕药的发展趋势如何？决定这种趋势的因素有哪些？ 最早的人工合成雌激素出现于 1938 年，在德国首先通过天然的雌激素—雌二醇合成了乙炔雌二醇和3-甲基炔雌醇甲醚。人工合成的雌激素首先于1940年用于临床治疗痛经［1，2］。然而，这些药物并非在每个周期都能很好地抑制排卵，同时化学合成甾体激素的成本较高。而当时研究发现在妇女怀孕时卵巢黄体分泌的孕酮可以抑制排卵。科学家们从动物的卵巢中分离出了孕激素，并将之应用在兔子身上，成功地抑制了排卵［2］。1941 年美国化学家 Russell Marker 以从墨西哥薯蓣属植物中提取的薯蓣皂元作为性激素原料。1944年，Ehrenstein 合成第一个19去甲基甾体激素。这一激素与孕激素结构相似，只是在19位上缺少一个甲基［2］。1951年，科学家卡尔.杰拉西等人合成出一种名为“炔诺酮”的新孕激素，一年后，弗兰克.科尔顿又合成出炔诺酮的变体—异炔诺酮。1954年，由炔诺酮、异炔诺酮和炔雌醇甲醚组成的第一个短效口服避孕药，在动物试验中被证明能够有效抑制排卵［1］，从1956年开始临床试用并推广。1957 年 Pincus教授在北美的波多黎各对口服避孕药进行了首次的临床试验， 共对100例妇女进行观察，没有发现失败的案例。1960年6月第一个复方口服避孕药经美国食品与药物管理局 (FDA) 批准在美国上市， 其商品名为 Enovid210，含炔雌醇甲醚150微克，相当于105微克的炔雌醇，是目前所用口服避孕药的3-5倍；异炔诺酮9. 85毫克，相当于现在所用药物的5-10倍。 复方口服避孕药的发展 复方口服避孕药是雌、孕激素的复合剂。从复方口服避孕药上市的那一天起，其剂量和药物组成就在不断变化。由于高剂量的雌激素对人体有许多副反应，因此在维持避孕效能的基础上减少雌激素的含量，同时寻找更高选择性的孕激素一直为复方口服避孕药的发展趋势。 降低雌激素含量，减少风险：20世纪60年代最早报道，服用短效口服避孕药的人群中发生静脉血栓的个案［4］，后来亦发现动脉血栓塞（心肌梗死、缺血性卒中）的个案［5，6］。这些现象引起了医学家们的重视，普遍认为与其所含高剂量的雌激素有关［4，7］，因此将短效口服避孕药的雌激素量从150微克减少为100微克。20世纪70年代更将雌激素量减少为30或35微克，既保证极高的避孕效果，又降低与之相关的风险性［4，8］。 孕激素更新换代，提高效能：在减少雌激素剂量的同时，口服避孕药中所含的孕激素也发生了很大的变革。为了保持极高的避孕效果，减少对健康的不利因素，科学家研制出许多合成孕激素的新品种。随着合成孕激素不断地推陈出新，曾有“三代孕激素”的说法。第一代孕激素为炔诺酮和甲地孕酮。但其缺点是对心血管有不利影响，有促进动脉硬化症的发展的危险［7，8］。（在美国和英国调查中发现，血浆高密度脂蛋白（HDL）降低与心血管系统疾病发生的增加有关；血浆中高HDL水平是减少心血管系统疾病发生的保护因素。早期的短效口服避孕药中所含的孕激素是19一去甲基睾化酮类衍化物，可降低高密度脂蛋白一胆固醇(HDL-C)，并认为这与其雄激素活性有关。凡降低HDL一C，使HDL一C与低密度脂蛋白-胆固醇(LDL一C)的比例下降的甾体药物。另外一些调查发现在服用短效口服避孕药而且吸烟的人群中，心肌梗塞的发生率明显增加［4，9］。）第二代为炔诺孕酮和左炔诺孕酮，炔诺孕酮的孕激素活性比炔诺酮强100倍，抗雌激素活性强10倍，左炔诺孕酮又比炔诺孕酮强1倍；第三代为地索高诺酮、孕二烯酮和诺孕酯。第三代孕激素相比以前的孕激素有更强的孕激素受体亲和力，因而抑制排卵的作用更强；而与性激素球蛋白结合能力弱，使血中游离睾酮减少，因而几乎无雄激素作用，蛋白同化作用弱，无雌激素活性，有抗雌激素作用；能够提高血浆HDL水平［10，11］。其他新型口服避孕药还有屈螺酮（drospirenone），它是一种与传统孕激素结构不同的激素，结构类似于安体舒通，由于其结构类似安体舒通，生化特性在抗盐皮质激素和抗雄激素作用方面类似于孕酮［12］。 多相片的出现更符合周期节律：单相型口服避孕药中一个周期内药物含有的激素量相同，多相型口服避孕药是模拟正常月经周期雌、孕激素的变化，把一个周期中服用的药物分为两种剂量(两相片)或三种剂量(三相片)［13］，这样可以服药周期的总剂量下降，减少不良反应的发生，提高使用者的依从性。但其缺点是，多相型与单相型口服避孕药的副反应相似，因此，从卫生经济的角度出发，使用多相型口服避孕药并没有很大的优势［14］。 口服避孕药是否安全？其安全性应该从哪些方面进行考察呢？ 二、 复方口服避孕药安全性研究进展 从短效口服避孕药上市的那一天起，其安全性一直是医学家们关注的话题。有无数篇报道报告了与其相关的风险问题。其主要的风险性包括：静脉血栓，卒中，心肌梗死，肿瘤（乳腺癌、宫颈癌）的风险。 1 心血管方面的研究 1.1静脉血栓 妇女如果不用口服短效避孕药，估计非致命的静脉血栓发生率 1/20000 — 1/9090 人年［15，16］，妊娠妇女发生静脉栓塞的比例为 60/十万妇女年［17］。外源性的雌激素摄入主要是增加凝血因子易促使血栓栓塞形成。大部分静脉栓塞并不是致命的，静脉栓塞最严重的后果是发生肺栓塞而死亡。发生静脉栓塞的妇女中，会有 10% 的病人出现肺栓塞。静脉栓塞的死亡率为： 1%-2% 。在深静脉血栓的发病原因中，目前已知的是基因变异导致凝血因子 V(Leiden) 突变 有关。 凝血因子 V(Leiden) 变异在白种人群中较高约为 5%，最高的是在希腊［18］和南瑞典［19］，发现人群种携带这种变异的基因的比例高达 15 %。而亚洲人和非洲人群中少见。 通过有关静脉血栓的系统回顾发现，如果妇女不携带 Leiden 突变的基因的妇女，口服短效避孕药，其发生 静脉血栓危险性增加 2 倍。如果携带突变的基因（包括纯合子及杂合子）的妇女口服短效避孕药，其发生静脉血栓的危险性大大增加 ［20］。（见表一） 表一： 带有 Leiden 突变的基因的妇女与服用短效避孕药发生 静脉栓塞的情况［20］ 带有 Leiden 突变的基因的妇女 研究数量 研究对象数量 发生静脉栓塞 未发生静脉栓塞 RR (95%CI) 服用 口服短效避孕药 7 2530 61 29 2.0 (1.8 to － 2.2) 携带 Leiden 变异突变基因且未服用口服短效避孕药妇女 6 1617 19 6 3.5 (2.5 to － 4.9) 携带 Leiden 变异突变基因且服用口服短效避孕药妇女 6 1612 27 2 12 (7.9 to － 19) 因此，国外提出需要在给妇女提供口服避孕药前进行筛查，筛查出带有凝血因子 V(Leiden) 变异的妇女，以减少服药后静脉血栓发生的几率［21］。但有家族静脉血栓史及本人静脉血栓者应作为高危因素，不宜使用短效口服避孕药［18，22］。总的说来，在健康妇女中服用短效口服避孕药会增加静脉栓塞的风险，但是从增加的绝对值来说，还是比较低的。相比于妊娠、大手术，服用短效口服避孕药造成增加静脉栓塞的危险远远更低［23］。 1.2 动脉疾病 包括卒中及心肌梗死。高血压与动脉疾病有关。在血压正常或轻度高血压的妇女中，服用短效口服避孕药的，收缩压上升7-8mmHg，舒张压上升6mmHg，有统计学意义，但无临床重要性［24］。血压升高与药物中所含的孕激素种类和剂量有关，在停用药物后血压可以恢复正常［4］。另外，吸烟、高脂血征（血浆总胆固醇 (TC) level>240 mg/dL）等也与动脉疾病的发生有关。 ① 卒中在年轻妇女中极为罕见 与之相关的病因包括高血压、糖尿病、吸烟等。卒中常被分为两类：局部缺血性或血栓性卒中，出血性卒中。大约 50%～70% 的卒中属于局部缺血性或血栓性卒中［25］。1962年报告了第一例使用口服避孕药的妇女发生卒中的案例［5］， 其后又有多篇类似报道［25，26，27］。对于短效口服避孕药是否会增加卒中的风险，一直以来存在许多争议。Baillargeon通过分析1980-2002年的相关文献，发现目前服用短效口服避孕药者，发生卒中的危险性增加OR=1.84[95%可信限 (CI) 为1.38－2.44] ［29］；但是也有病例-对照研究，发现目前使用低剂量的口服避孕药者与未服用者相比，缺血性卒中并没有增加（OR=1.76; 95% CI为0.86－3.61; P=0.124）。如果短效避孕药中含有的雌激素小于50微克，那么服用含地索高诺酮或孕二烯酮的第三代避孕药与含左炔诺孕酮和炔诺酮的短效避孕药相比，所引起的缺血性卒中的风险是相同的［30］。但如果妇女有其他危险因素：高血压史、短暂脑缺血性现象、心肌梗塞史、糖尿病史、卒中家族史及重度吸烟史（每天吸烟>20支），那么服用口服避孕药后发生缺血性卒中的风险性将大大增加［31］。 ② 心肌梗死 1963年，报道了第一例使用口服短效避孕药冠状动脉血栓者［6］。不论是否服用短效避孕药，心肌梗死在育龄妇女中的发生是很罕见的。回顾研究发现吸烟是导致心肌梗死发生的最危险因素，吸烟者较未吸烟者心肌梗死发生率高8-13倍，远比其他导致心肌梗死发生的因素（如高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症及服用短效口服避孕药）的危险要高［32，33］。多项研究发现目前服用低剂量口服避孕药者，心肌梗死的风险增加2倍左右［34］。如果该妇女有其他危险因素，如有高血压史者心肌梗塞的风险增6倍；目前吸烟者风险增加13倍；糖尿病患者风险增加17倍；高血脂者风险增加24倍［35］。Krattenmacher调查发现：不吸烟的妇女，如果没有其他心肌梗塞的高危因素，服药期间能够监测血压，那么服用口服避孕药并不增加心肌梗塞的风险［36］。健康又不吸烟的妇女如果使用口服避孕药，所导致的缺血性卒中、心肌梗死稍有增加。如果吸烟或者超过35岁的妇女使用口服短效避孕药，所引起的心肌梗死、缺血性卒中风险明显增加［37］。妇女在停止服用口服避孕药后，发生静脉栓塞、心肌梗塞、缺血性卒中的风险会降低到正常水平［38］。现代的口服避孕药对大部分妇女说来都是安全的。对于大部分的妇女，尤其是生活在孕产妇死亡率较高的发展中国家，怀孕和分娩的妇女发生心肌梗死危险要比服用口服避孕药的风险高得多。即使在孕产妇死亡率较低的国家，除了那些年龄较大且吸烟的妇女，或者有高血压的妇女，怀孕和分娩而发生心肌梗死的危险也要比服用口服避孕药的风险高［39，40］。 2 对肿瘤的影响 （1）乳腺癌 乳腺癌的病因至今不是很明确。可能与乳腺癌发病有关的因素包括：乳腺密度高、初潮早、绝经晚、肥胖、乳腺癌家族史、携带BRCA1和BRCA2变异基因等［41］。口服避孕药与乳腺癌的关系一直是备受争议的。乳腺癌的发生与性激素密切相关，口服避孕药对乳腺癌的影响，有大量的实验研究和临床试验资料。早期的高剂量口服避孕药可能增加乳腺癌的风险，但停用后此风险消失，与不服药妇女相似。而近年最新发表的研究表明，低剂量口服避孕药并不增加乳腺癌的风险。女性乳房自检和定期乳腺检查是预防乳腺癌的主要方式。与口服避孕药相比，生活习惯及遗传因素在致癌方面有更密切的关系。 （2)宫颈癌 根据WHO的统计，宫颈癌已成为威胁女性生命的第二号杀手。每年全世界有超过493，000名妇女患上宫颈癌，有超过273，000名妇女死于宫颈癌。宫颈癌的病因最主要的是HPV感染，在宫颈癌患者中99%可查出HPV感染［46］。对于雌孕激素在其中的作用，目前尚未有定论。多数学者认为，各种偏差和混淆因素，如性生活史、HPV感染、吸烟、产次和宫颈刮片检查频率等可能影响研究结果，导致估算致癌风险时的误差增大。一般认为现有资料尚不足以支持改变口服避孕药的使用常规。对于所有的妇女而言，降低宫颈癌风险的有效方法是定期进行宫颈细胞学检查，长期使用口服避孕药的妇女，每年做宫颈细胞学检查，同样可以降低宫颈癌风险，而不必停服避孕药。 3 短效口服避孕药的非避孕的益处： （1） 卵巢癌 服用短效口服避孕药后（包括低剂量的短效口服避孕药），可以减少一半妇女中发生卵巢癌［49，50］。这种保护作用可以在服药后5年产生，并持续到停药后10-20年。对于有卵巢癌家族史或携带有BRCA1 或 BRCA2基因变异的妇女，服用短效口服避孕药后也会有保护作用［51，52，53］，作用的机理与药物抑制排卵有关。 （2） 子宫内膜癌 口服避孕药中低剂量的雌激素可抑制子宫内膜的过度增生，而高效孕激素可以使内膜转化，因而能够阻止子宫内膜的过度增生，并能使子宫内膜定期脱落、排出，从而达到保护内膜的作用。在使用短效口服避孕药1年后，就可以减少50%的子宫内膜癌，停药后保护作用也会延续较长的时间［54］。低剂量的短效口服避孕药，特别是运用第二代或第三代孕激素的避孕药，由于其所含的孕激素具有更强的孕激素活性，因此对于减少子宫内膜癌也有很明显的作用［55］。 （3） 痤 疮 随机、双盲的对照研究证明服用短效口服避孕药和安慰剂都能改善痤疮，但是服用短效口服避孕药组效果更好。短效口服避孕药改善痤疮的机理，被认为与之能够降低血浆中游离睾酮的浓度有关［56］。不同的孕激素的特性不同，可能在这方面的效果也不尽相同。随机对照研究比较了含有不同类型孕激素的短效口服避孕药，第三代孕激素由于其对雄激素受体几乎无亲和力，因而症状得到改善明显［57］。 （4） 月经失调 随机、双盲的对照研究发现单相或多相低剂量的短效口服避孕药能够改善月经失调［58］。短效口服避孕药能够减少月经量，因此能够改善贫血［59，60］。 综上所述对于大多数妇女说来，口服短效避孕药是安全而可靠的。只要掌握适应证，使用短效口服避孕药，对于保护妇女的生殖健康来说，利大于弊。 三、 口服避孕药在中国应用的现状 结合您的临床实践，您认为影响中国口服避孕药使用情况的因素有哪些？口服避孕药的应用应向何种方向发展？ 口服短效避孕药因其极高的避孕效果，在世界范围内广泛使用。根据2001年联合国公布的统计数据，全球口服短效避孕药使用者约8,170万人。但是从地域分布看，发达地区国家的使用率较高。其中现用率高的国家有：德国（58.6%）、荷兰（49.0%）、比利时（46.7%）。较高的发达国家有：澳大利亚（24.0%）、英国（23.0%）、美国（15.6%）。总的看，发达地区的现用率水平为17.3%，而欠发达地区仅为5.9%。即使在欠发达地区，各国的现用率也相差很大。其中，现用率较高的国家有：安哥拉（44.2%）、津巴布韦（35.5%）、摩洛哥（32.2%）、科威特（28.8%）等［62］。 中国的口服短效避孕药研究开始于20世纪60年代初，由国家科委会同卫生部、化工部，组织了化学、药理、毒理、临床的科学家和临床医生通力协作，仅用4年就研制出中国第一批口服短效避孕药，命名为一号避孕药（复方炔诺酮）和二号避孕药（复方甲地孕酮）。由于当时国外研制的口服短效避孕药剂量较大，副反应大。我国的医务人员坚持降低剂量的研究，从减半到减到1/4剂量，副反应明显减少，并在1967年以1/4剂量通过鉴定，在全国推广应用。中国口服短效避孕药的研究开始比西方晚7-8年，但低剂量的出现却比国外产品早7-8年［61］。根据我国开展的生育节育抽样调查显示：从20世纪60年代我国妇女逐渐使用口服避孕药，至20世纪70年代才呈规模性使用，但现用率一直较低。国家人口和计划生育委员会常规统计指标显示，自20世纪90年代以来，我国育龄妇女口服避孕药的现用率呈逐年下降的趋势。1990年我国口服避孕药的现用率为4.44%，2002年我国口服避孕药的现用率为1.83%。全国31个省市（不包括港、澳、台），除海南、贵州和陕西等省的现用率略有提高，其余28个省市的现用率呈逐年下降的趋势［63］。说明我国口服避孕药现用率下降具有全国普遍性。各省的现用率间差别很大：其中现用率最高的是西藏自治区（27.46%），青海省（5.79%）和宁夏回族自治区（5.60%）。刘云嵘分析：这与当地地广人稀，牧民流动性强，难以为她们提供长效避孕措施有关［64］。在直辖市中，上海市为5.21%，北京市为5.16%，天津市为3.28%，重庆市为1.37%。如果以全球欠发达地区已婚夫妇口服避孕药现用率5.9%作为参照，我国除西藏自治区外，其余30个省市的口服避孕药的现用率都低于此值。 造成中国妇女口服避孕药比较低的现用率，可能的原因包括： （1） 计划生育政策的影响 计划生育政策鼓励生育1个孩子的妇女使用宫内节育器，生育2个或2个以上的妇女采取绝育术。在这种政策的引导下，中国妇女大多数采取这两种长效避孕措施。根据国家计生委人口和计划生育统计数据，2002年中国妇女中采取绝育术的占35.99%，使用宫内节育器的占48.13%。 （2） 使用者的知识 口服避孕药在我国使用的时间已长达40年。但是使用者对其的了解还不够全面。有一项调查发现：很多妇女听说过口服避孕药，但是更多地知道其缺点，而对于其优点了解地相对较少，显示出她们对副作用更关心［65］。而在国际和平妇幼保健院对前来计划生育咨询的500名妇女调查发现：有60名妇女使用过口服避孕药，这其中有86.7%的妇女停用了口服避孕药，主要原因是担心其风险、副反应以及使用不方便；440名妇女从未使用过口服避孕药，这其中有7%的妇女曾经同医生讨论过使用口服避孕药，但最终没有使用的主要原因仍然是担心其风险、副反应以及使用不方便［66］。可见，使用者对于口服避孕药副作用及使用不便的担忧，影响了口服避孕药的推广使用。 （3） 服务提供者的知识和态度 避孕方法的使用与服务提供者的知识、推荐也有关。对国际和平妇幼保健院89名妇产科医生的调查发现：仅有11.2%的医生或其妻子使用过口服避孕药；58.4%的医生为对象开口服避孕药的频率小于1次/每周。可见，作为妇产科医生也不乐意使用或推荐使用口服避孕药。他们认为口服避孕药最主要的优点是高度有效，21.3%医生认为其有风险，最多提到的风险是乳腺癌和静脉血栓，工作年限短的医生更多地提到风险。医生也担忧使用后的风险。 随着社会经济的发展，人们对于避孕方法选择越来越要求多元化。只有进一步加强科学研究，改变一些根深蒂固的观念，并建立相应的不良反应监测体系，才能使人们全面、正确地了解口服避孕药，从而深化避孕方法的知情选择。 |
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