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木虫 (正式写手)

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[求助] 关于房室模型、权重的选择

以下是网上总结的关于房室模型、权重的选择要求，不知是否正确，请专家指点。

还有，如何用winnonlin非房室模型进行数据处理？

模型选择：
不同模型计算出的AIC值（相同数据，相同的数据拟合方法，相同权重条件下）AIC越小模型越好；但是有时候不一定能选好最佳模型。AIC第一。 BIC第二。
关于房室数的选择可根据 F 检验和 AIC 值选择房室数. 对于相同的权, 当F 检验有显著意义(P<0.05 或 P<0.01)时, 应取 AIC 值较小的房室数, 当 F 检验无显著意义(P>0.05)时, 则取房室数少者为宜。模型选择最好参照AIC 、BIC或HQIC，R2通常不能表征自由度的减少。
一、最佳房室数确定原则
1.测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线的两侧。
2.适当地使残差平方和（S）或加权残差平方和（SW）达到最小。拟合的房室模型中，S或Sw最小者即为所求的房室模型。

二、确定房室数的具体方法
1.C- t散点图判断法
（1）iv后血药浓度（C）对时间（t）在半对数坐标纸上绘出散点图，由散点图形估计房室数。
如各数据点可用一条直线拟合，可初估为一室模型；如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数方程。2）血管外给药后的房室模型可根据 C-T曲线中吸收后相的曲线形状加以估计：
如吸收后相曲线为一直线，则可估计属于口服一室模型，拟合双指数方程；如吸收后相的曲线形状表现为先快后慢的衰减曲线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式。

应注意的是，一个静脉注射为二室模型的药物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲线可能表现为口服一室模型，这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；如该药分布十分迅速，则可表现为口服二室模型。散点图法简单，但比较粗糙，不够准确，需采用以下方法进一步确证。

2. 残差平方和或加权残差平方和判断法
在应用最小二乘法拟合药-时曲线时，需先对数据进行权重。原因如下：线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换为对数浓度后对时间进行直线拟合(log C – t )，在计算中常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小，不等于原来数据的残差平方和达最小；在测得的一组血药浓度数值中，高、低浓度相差较大（如相差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，则在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被忽视，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分重要的。
多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行权重。

3.拟合优度r12值大的为最佳房室模型。

4.F测验判断法
Sw1及Sw2分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和；
df为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目；
iv一室模型的C-T方程式需确2个参数  (C=C0e-kt )；
iv二室: 4个参数                   (C=Ae-αt + Be-βt  ) ；
iv三室: 6个参数                   (C=Ae-αt + Be-βt + Ge-γt )；
如某实验测得12个实验数据点，则上述三种模型的df分别为10、8、6；
如算得的F值比相应自由度的Ｆ界值（Fα，α=0.05，即５％显著水平）大，也就是说P<0.05，便可认为将参数的数目从i增至i+1是有意义的，模型2优于模型1。Fα是查表得出的Fα(df1-df2，df2)。

. AIC 判断法
AIC=N㏑(Re)+2P
Ｎ为实验数据点的数目；
Ｐ为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（P=2n，n为房室数）；
Re为加权残差平方和（与Sw含义相同）。

AIC和权重的选择有关。
所以，更换权重，不能用AIC作为评价指标，以相关系数更好。
同样，评价两个不同模型对一组数据的拟合效果，应当选择相同权重，数据拟合方法也要一致，才可以以AIC判断。
在拟合的房室模型中，AIC小为好，AIC最小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的最佳表达，这种统计学方法谓之最低AIC测定（minimum AIC estimation，MAICE）。对于MAICE来说，不要求进行Ｆ测验及显著水平测定。如按Re及AIC判断结果不一致，而Re相差不大时，以AIC为判定标准。
6.其他
多数药物属于二室模型，其速率常数具有下列特征：
α>β，且相差较大；
k12、k21、ke（药物自中央室消除的一级速率常数）均为正值；
k12+k21<20ke。

如α>>β 或 α=β，可视为一室模型加以处理。
属于前者的药物，向组织的分布相当迅速，分布相比消除相快得多，以致在药动学处理中，分布相可以忽略；属于后者的药物，分布相和消除相速率几乎相等，故可认为药物在机体内瞬即达平衡，因而也可作一室处理。
一般来说，当k12+k21≥20ke，二室模型可作一室处理。

应说明的是：①房室模型的确定主要取决于该药本身的化学结构及药动学性质，然而，由于实验目的以及实验设计（如采血时间，给药途径，检测方法的灵敏度）等的不同，同一药物也可被判断为不同的房室模型。Saunders建议，在采集血样的安排方面，峰浓度前应有3个采样点，达峰时到二倍达峰时之间应不少于2点，此后到10倍达峰时应不少于4点。②在具体确定某一药物的房室数时，有时用不同方法得出不同的房室数，这时应采用上述几种方法综合判断。如石吊兰素给猴静注石吊兰素后，分别拟合一室及二室模型，F测验值不显著，但r12值以二室为大，另以两种模型的计算值与实测值直观比较，以二室模型的符合程度较佳，故以二室开放模型来描述较为恰当。

当数据，权重都相同时：
更换一下模型，可以以AIC为准；
更换一下数据拟合方法，可以以AIC为准；
相关性任何时间都可以用。
两个原则：AIC还有模型的简单程度。参数越少，AIC越小，参数越少，同时也说明模型越简单，AIC包含了模型简单这个因素。

三  权重的选择：
低浓度数据对于半衰期影响很大。
一般而言，对于DMPK来说，高浓度的数据要比低浓度的数据重要。
所以，实际情况中，多数以1作为权重。
但是对于蓄积评价来说，会影响到蓄积系数，所以，要以1/y 或者1/yy为权重。
假如仅仅为了数据拟合得漂亮。
我一般选择1/y，这样既照顾了高浓度，也照顾了低浓度。

首先比较拟合优度值(Goodness of fit), 数值越小越好, 如数值相等或相近,再同时结合最低检测浓度, 参考最大绝对误差和相误差. 一般说来, 权重为 1 时, 最大绝对误差较小, 对高浓度数据部份拟合较好, 有利于计算表观分布容积及生物利用度,权重为 1/C/C 时, 最大相对误差较小, 对低浓度数据部份拟合较好, 有利于计算消除相半衰期, 权重为 1/C 时, 通常能兼顾高低浓度两部份数据, 但最大绝对误差及相对误差往往并非最小。
当高浓度小于理论值、而低浓度大于理论值时，用1/C或1/C^。

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