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国内外严重药物不良事件回顾
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药品用于防病治病已是人类所共知，但作为防病治病的武器，药品同样具有双刃剑的特性。由于药品在人体内作用机理和人体对药品的处理，消化过程极其复杂，致使人类，包括了医学家和药学家对药品给人类带来利益的同时带来的严重危害的认识也是十分缓慢和逐步的由浅而深，近年来国际上频发的药害事件，不断向全人类敲响警钟，尽管人类期待从药物治疗中获得好处，但同时必须预防获益同时带来的不利因素。从60年代的反应停灾难以来，药物损害事件已是警钟长鸣，再三告诫医生、药师不能让病患者在受到病痛的折磨后再受到药物的损害，药物的使用定要慎之又慎，要合理使用药物。 在一些发达国家药物不良反应事件已引起了学术界和政府的高度重视和药品开发的严格管理，尤其是实行药物不良反应监测机制早，制度完善的国家，能够在更早的时期在药物小面积暴露于人群时即发现药物的不良作用，而在我国则较为落后，对于一些公共药害事件的发现和善后处理更是落后于欧美、日本等发达国家，究其原因，我们可以从几方面因素来认识这个问题： 监测机制不完善 尽管近年来SFDA和卫生部作了大量的工作，2004年，国家卫生部和SFDA已颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》以建立医院，药品生产、药品经销共同收集和监测药品的不良反应的机制，但由于该项工作的繁烦各级组织机构不落实等问题，目前在国内各大医院均未能形成完善的操作系统，造成监测工作发展十分缓慢，漏报率极高，尤其是严重不良事件的漏报造成了在我国用药人群中不能及时发现药物不良反应。自发监测药物不良反应在我国受到限制。 医生、药师、护士以及患者监测药物不良反应积极性不高部分医药人员缺乏药物不良监测知识 药物不良反应是在正常的用法用量时发生的与治疗目的无关的不利副作用，是在安全用药剂量内也无法避免的，由于对药物一些固有的不良作用认识尚不清楚，要克服这些不良的作用是有很大困难的，但医生们常常会误认为药物不良反应的责任是自己造成的，因此往往不愿意花大力气去论证，去研究。 缺乏相关的专业技术人员 药物不良事件的因果判断是药物不良反应诊断的核心技术，对1个不良事件要下药物不良反应的定义是十分困难的，原因是药物的不良效应常常与自发性疾病相同，服药人是病人，本身的疾病情况复杂的，同时多种药物的合并使用更是使得情况复杂的，当不良事件发生时，要想准确的归因于服用的药物，或归因于疾病的改变，或归因于病人的体质或者其它相互作用，常常困难很大。 药物不良反应事件频发发生，不断向全人类敲响警钟，下面向您介绍国际上比较重大的事件，以引起临床上的重视。 1．上世纪药物不良事件录 1.1震撼全球的药害事件 1956-1961年，联邦德国格仑南苏药厂，生产反应停用于治疗妊娠期呕吐，该药在欧州、日本市场一度很红火，当时在17个国家，采用近百个商品名相继投放市场，在一些国家可以不经医生处方，直接在药店出售，被认为是安全有效的药物，但短短的几年后，即发生了多发性神经炎药物不良反应和严重的崎胎事件，一些服用了该药物后的妊娠妇女产出的婴儿为四肢短小儿，手和脚直接连在身体上，形体有如海豹的肢体，被称之为海豹样畸胎，当时受害婴儿达1万多人，死亡5000多人，美国FDA当时尚未批准该药在美国上市，我国也正处于对外封闭时期，未进入我国市场，所以该事件未波及中、美。 1.2氯碘喹事件 氯碘喹是1933年上市用于治疗肠道感染的药物。在50年代末期，日本出现不少人患上急性脊髓神经炎，表现为双足麻木，刺痛无力、瘫痪失明，1967年日本曾成立专门委员会对该病病因进行调查，至1971年查清，该病的发生与使用氯碘羟喹有关，当时在日本因服用此药而引发急性脊髓神经炎病患者高达11000多人，死亡数百人。 1.3碘胺胥剂事件 碘胺胥剂是一种消炎药，在上世纪的30年代在美国已是广泛使用，在1937-38年间，发现该药物造成肾脏功能的严重损害，发生尿毒症，导致约358人肾功能衰竭，107人死亡。 1.4二硝基酚事件 同样是在上世纪30年代的美国（35-37年），120多例使用加速脂肪代谢的减肥药二硝基酚的患者，发生白内障或骨髓抑制，9人死亡，经调查该药物能对视觉和骨骼系统造成极大损害，1937年在美国禁用。 1.5乙烯雌酚迟发作用事件 20世纪70年代初，美国对333例阴道腺细胞癌的分析表明，有2/3的病例在发生前提触过乙烯雌酚或类似化合物，多发生在19岁左右的年青妇女，美国国立癌症研究所即展开题为DESAD（子宫内接触合成雌激素的婴儿，其生殖系统异常和癌的发生率和自然发展过程）的研究，在美国陆续还有一些学者对乙烯雌酚的迟发作用作出了研究报告，考虑到上述情况，美国学者提出，对在子宫内接触过乙烯雌酚的女性应尽可能早期开始普查，一般在14岁左右。现在许多国家如北欧国家的妇女已不再使用乙烯雌酚。 上个世纪全球大大小小的药物不良反应事件几十起，进入新世纪后，短短的几年间，由于药物引发的全球性事件更是频发，全球大型制药企业招回的药物和各国政府相继提出停用的药物逐年上升，多次引发全球人类的不安。 2．本世纪初药物不良事件录 2.1万络引发数千起药物不良反应诉讼 万络事件是迄今为止因药品不良事件引发的全球最大的索赔案。该药是世界制药世头默克公司的产品，1999年问世，据报道全球约2000万名患者服用万络，该药用于风湿性关节炎，具有良好的镇痛作用，据报道长期服用18个月以上的患者，易发生突发心脏病或中风，该药在全球可能引发突然死亡病历已高达6万人，截止到05年12月，美国已有4200多起与“万络”有关的诉讼案件，默沙东已在全球召回该药品。 2.2拜尔公司宣布：暂停销售拜斯亭 04年4月8日德国拜尔公司宣布暂停销售拜斯亭，并将已进入医院药房的拜斯亭回收，原因是该药使用不当引发的副作用，导致美国、德国50多名服用者死亡，调查显示在服用拜斯亭的同时合并使用吉非贝齐（降低甘油三酯）药物时可能会导致横纹肌溶解。横纹肌溶解是一种罕见的潜在威胁生命的药物不良反应，最初的症状表现为肌肉无力、疼痛、严重者可能引起肾脏损害。文献报道，中国服用者的副作用主要表现为一过性肝脏功能损伤，肌肉乏力等。该案件在美国和德国引发了多起诉讼，在意大利及一些欧洲国家也掀起了一场轩然大波， 此事件使拜尔公司受到了极大的压力。 2.3息斯敏 美国FDA对匹莫林类药物发出了禁令。据报道05年10月，美国食品和药品管理局的1份文件指出，匹莫林导致的肝功能衰竭风险，超过了这种药对人体健康的益处。已收到13起匹莫林导致服药者肝功能衰竭而被迫做移植手术甚至死亡的报告。 2.4易瑞莎 易瑞莎（Iressa）是阿斯利康公司的产品，为口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于晚期肺癌患者在其它药物治疗失败之后的治疗，尽管尚没有确切证据证明一些病人的死亡是由于易瑞莎引起的，但由于部分服用该药的患者发生了一些严重的不良事件而引起的诉讼，美国已对该药采取限制行动，阿斯利康公司也撤回了该药在欧洲市场的药品注册申请。 2.5欧洲多国停止销售尼美舒利 非留体抗炎药尼美舒利（nimesulide）具有良好的抗炎、解热镇痛作用，适用于骨关节炎等各种疼痛的治疗，因无胃肠道刺激使得该药的使用较广泛，已使用10多年但年来也不断有严重肝损害的报道，一些欧洲国家的卫生部门已对该药的使用已采取了严格的限制，西班牙用药安全管理委员会芬兰国家医药管理局分别于2004年3月和6月停止经销和使用该药，葡萄牙则停止该药品的儿科使用。 2.6中美史克正式宣布康泰克康得停产 2000年11月，我国SFDA发出告诫患者慎用含PPA药物的制剂，因美国1份研究报告表示：服用含有PPA药物病人容易发生脑中风。美国FDA将含PPA的药物列为了“不安全类药物，严禁使用”，服用含PPA药品的病人比不服用PPA的病人患脑中风的机会高出50%，研究报告还指出：服用含PPA类控制食欲的减肥药妇女患脑中风的机会增加了16倍。尽管对PPA感冒药和减肥药的安全性仍在调查中，但PPA的替代品很快上市，但此类药已经不再有人使用，制药企业受到了打击，中美史克公司于2004年10月正式宣布该公司含有PPA的康泰克和康得进入停止生产程序。 药物不良反应多以医药常见，是不是中药就是安全的？实际上不是如此，中药不良反应事件也频繁发生，有的已经在国际上引起重视，它带给了我们哪些警示呢？ 3．中药不良事件的警示 化学药品对人的损害作用已较多的被医生药师认识，但是中医也存在对人体的损害作用往往则被人们忽视，多数人以为中药是很安全的，无不良作用，其实这种认识是片面的或者说是不科学的，问题在于我们没有花大的精力去研究中药对人体的作用，传统的中药汤剂服用者较短，一般几天多则十多天，累积量相对少，一些不良作用尚未反应出来，对于长期服用的中成药，药物的不良作用则易于表现出来，近年也有中药引发的严重不良反应报道，在2001年中国中西医结合学会年会上，中医药专家呼吁：必须充分认识中草药肾毒性的危害，尽快全面掌握中药的作用规律。 马兜铃酸能够引起严重肾损害，一些含有该活性成分的中药产品具有肾脏毒性并有有强致瘤作用，美国FDA于2001年6月宣布停止使用13种含有马兜铃酸的中药产品， 我国政府也给予高度重视。国家中医药管理局已立项对部分含有毒性成分的中药进行再评价，如大黄类、马兜铃、小柴胡类等为首批评价目标，中药的安全性问题已经引起了政府的重视。目前最主要的问题是要搞清楚中药不良反应的源头是药材本身还是药物剂量或组方的问题。 药物是把双刃剑，其双重作用以引起临床重视，实际上药物不良反应不仅是医生、药师所关心的事，它也是护士、病人以及整个社会的事。 4．药物的双重作用应该受到全社会的关注 近20多年来，随着我国改革开发的发展，随着大量先进药品的引进和国内制药企业的快速发展，频发的药物不良事件已成为公众和医学界十分关注的重要课题，药物事件常常向人们提出了警告，这种警告或称之为人为的灾难已经是在高速的逐年增长，不断的告诉人们，药物最好能做到什么，最坏也能做到怎样的地步，面对繁荣的药品市场，用药者都存在风险，有些风险是明显的，有些是预想不到的，有些则是我们对自己隐瞒了的。现实只有一个，不管你愿意与否，自觉还是不自觉，医生，病人无时无刻不在冒风险。当面对一些小的风险，可以不必思而后行，但面临的风险是相当大时，则医生必须为病人权衡得失，以求得利大于弊。 另一方面，药品研制，生产者也感到了具大的压力，频发的药害事件也充分暴露了制药企业在研发中的迫切心情，急功近利的愿望在很大程度上导致了药物的科学研究方面的不足。1个化学药品完成各个药学基础研究需长达十余年时间，再加上2-3年的申请，化合物的专利保护权剩几年专利保护期满，非专利产品即取而代之，市场遍地开花，迫使一些以专利药物为盈利的制药企业加速新药开发速度，研究成本加大也是促使新药研究常有缺陷的原因之一。 总之，药物不良反应发生的频率增高与社会的进步，工业的发展有着紧急的联系，要减少病患药物治病防病中的副面作用，需要全社会和高度关注，无论从政府的严格监管、药品研发的科学严谨、生产工艺的规范达标到医生合理使用，患者的自我用药观察，每一个环节都严格的把好关，人类对于药物的认识将更快，更全面，就可以更好的扬长避短，让药品更好的为人类所用，在解除病患痛苦时不带来病人受损害的更大的风险。 小结：①药物不良反应事件不仅是要监测药物不良反应的发生率和其严重性，还要搞清楚哪些药物的不良效应可避免，哪些是不可避免的；②我们需要认真的回顾和了解过去数年中已发生的药物不良事件的类型，更深入的认识药物不良事件的危害，以便更好的揭示药物的真面貌，无论是有利的因素还是不利的因素。 作者简介：胡敏燕教授主任药师，现就职于南方医科大学（原第一军医大学）附属南方医院国家药物临床试验机构，任机构办公室主任。毕业于第二军医大学药学院，从事高等药学教育工作多年，1986年开始从事医院临床药学和临床药理学研究工作。曾参加国家中药三类新药研发工作，主持新药质量标准的制定，参加生物制品新药研究工作获得二项国家新药证书批文，多项科学研究课题获得军队和省级成果奖，长期从事药学工作具有丰富的临床药学和临床药理学实践经验，对临床药师的培养有独到的见解和医院合理用药有较深的造诣。 |
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